二雷帕霉素及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种二雷帕霉素及其制备方法和应用，涉及化学合成技术领域。包括将雷帕霉素与乙二醇活性化合物混合，发生取代反应，其中乙二醇活性化合物的添加量为雷帕霉素的4～8倍摩尔当量。通过对依维莫司的合成路径深入研究得到了一种二雷帕霉素结构，进一步采用乙二醇活性化合物与雷帕霉素发生取代，制备出纯度较高的二雷帕霉素，通过高分辨质谱、氢谱和碳谱解析，确定该二雷帕霉素结构在依维莫司及其中间体中以杂质的形态存在，能够作为依维莫司的杂质对照品使用，为依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正提供了检测依据。物的杂质检测和校正提供了检测依据。物的杂质检测和校正提供了检测依据。

【技术实现步骤摘要】
二雷帕霉素及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体而言，涉及一种二雷帕霉素及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]依维莫司是西罗莫司，即雷帕霉素的一种衍生物，适用于治疗既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者；以及不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者；及需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。
[0003]目前由雷帕霉素合成依维莫司的路径中，反应过程复杂，容易产生多种化学杂质，杂质的结构复杂且不明晰，同时杂质的生成是随机的，导致在对依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正过程中，缺乏相应的杂质对照品，只能采用自身对照法对杂质进行验证，导致检测结果不够准确，影响产品质量管控。
[0004]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种二雷帕霉素及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术是这样实现的：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种二雷帕霉素，包括如下结构：
[0008][0009]第二方面，本专利技术提供一种如前述实施方式的二雷帕霉素的制备方法，包括将雷帕霉素与乙二醇活性化合物混合，发生取代反应，乙二醇活性化合物的添加量为雷帕霉素的4～8倍摩尔当量。
[0010]第三方面，本专利技术提供一种如前述实施方式的二雷帕霉素或如前述实施方式任一项的制备方法制得的二雷帕霉素在杂质检测中的应用。
[0011]本专利技术具有以下有益效果：
[0012]本专利技术提供了一种二雷帕霉素及其制备方法和应用，通过对依维莫司的合成路径深入研究得到了一种二雷帕霉素结构，进一步采用乙二醇活性化合物与雷帕霉素发生取代，制备出纯度较高的二雷帕霉素，通过高分辨质谱、氢谱和碳谱解析，确定该二雷帕霉素结构在依维莫司及其中间体中以杂质的形态存在，能够作为依维莫司的杂质对照品使用，为依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正提供了检测依据。
附图说明
[0013]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0014]图1为本专利技术实施例提供的二雷帕霉素化学结构式；
[0015]图2为本专利技术实施例提供的二雷帕霉素合成路径图；
[0016]图3为本专利技术实施例1制得的二雷帕霉素的质谱图；
[0017]图4为本专利技术实施例1制得的二雷帕霉素坐标放大后的质谱图；
[0018]图5为本专利技术实施例1制得的二雷帕霉素的核磁共振氢谱图；
[0019]图6为本专利技术实施例1制得的二雷帕霉素坐标放大后的核磁共振氢谱图；
[0020]图7为本专利技术实施例1制得的二雷帕霉素坐标二次放大后的核磁共振氢谱图；
[0021]图8为本专利技术实施例1制得的二雷帕霉素的核磁共振碳谱图；
[0022]图9为本专利技术实施例1制得的二雷帕霉素坐标放大后的核磁共振碳谱图；
[0023]图10为本专利技术实施例1制得的二雷帕霉素坐标二次放大后的核磁共振碳谱图；
[0024]图11为本专利技术试验例2中实施例1的色谱图；
[0025]图12为本专利技术试验例3中E1中间体的色谱图；
[0026]图13为本专利技术试验例3中纯化后的E1中间体的色谱图。
具体实施方式
[0027]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0028]目前，由雷帕霉素合成依维莫司的路径中，反应过程复杂，容易产生多种化学杂质，杂质的结构复杂且不明晰，同时杂质的生成是随机的，导致在对依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正过程中，缺乏相应的杂质对照品，只能采用自身对照法对杂质进行验证，导致检测结果不够准确，影响产品的质量管控，因此专利技术人提出一种如下方案。
[0029]第一方面，本专利技术提供一种二雷帕霉素，包括如下结构：
[0030][0031]第二方面，本专利技术提供一种如前述实施方式的二雷帕霉素的制备方法，包括将雷帕霉素与乙二醇活性化合物混合，发生取代反应，乙二醇活性化合物的添加量为雷帕霉素的4～8倍摩尔当量。
[0032]通过专利技术人的长期研究，在依维莫司的合成路径中得到了一种二雷帕霉素结构，进一步优化二雷帕霉素的合成路径，发现将乙二醇活化后的乙二醇活性化合物与雷帕霉素反应，发生取代，能够合成出纯度较高的二雷帕霉素，再通过高分辨质谱、氢谱和碳谱解析，证实了专利技术人得到的二雷帕霉素的结构，将制备得到的二雷帕霉素作为依维莫司及其中间产物的杂质对照品使用，为依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正提供了检测依据。
[0033]在可选的实施方式中，乙二醇活性化合物的添加量为雷帕霉素的6倍摩尔当量。
[0034]优选地，雷帕霉素和乙二醇活性化合物反应的温度为45～65℃，更优选地，反应温度为55～60℃。通过控制雷帕霉素和乙二醇活性化合物的反应温度能够提高二雷帕霉素的纯度。
[0035]优选地，雷帕霉素和乙二醇活性化合物反应的时间为2～4h，反应结束的标志以薄
层色谱(TLC)点板确认雷帕霉素反应完全为准。
[0036]在可选的实施方式中，制备乙二醇活性化合物包括将乙二醇与活化剂反应，活化剂包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐的任一种。例如，当活化剂选择三氟甲磺酸酐时，乙二醇活性化合物为乙二醇活性酯，具体是乙二醇三氟甲磺酸酯。
[0037]优选地，活化剂与乙二醇反应的摩尔比为1:2
‑
1:3。
[0038]优选地，活化剂与乙二醇反应的温度为0
‑
20℃，反应时间为1
‑
2h。
[0039]在可选的实施方式中，为了保证反应的顺利进行，提高二雷帕霉素的产率，在雷帕霉素和乙二醇活性化合物反应过程中，还包括加入缚酸剂和有机溶剂，缚酸剂的添加量为雷帕霉素的4～8倍摩尔当量，有机溶剂的添加量为雷帕霉素体积的4～10倍。
[0040]在可选的实施方式中，缚酸剂的添加量为雷帕霉素的6倍摩尔当量。
[0041]优选地，缚酸剂包括N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶和4
‑
二甲氨基吡啶中的任一种，更优选为N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0042]在可选的实施方式中，有机溶剂为非质子溶剂，非质子溶剂包括甲苯、二甲苯、四氢呋喃和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的任一种，优选为甲苯。
[0043]在可选的实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二雷帕霉素，其特征在于，包括如下结构：2.一种如权利要求1所述的二雷帕霉素的制备方法，其特征在于，包括将雷帕霉素与乙二醇活性化合物混合，发生取代反应，所述乙二醇活性化合物的添加量为所述雷帕霉素的4～8倍摩尔当量。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙二醇活性化合物的添加量为所述雷帕霉素的6倍摩尔当量；优选地，所述雷帕霉素和所述乙二醇活性化合物反应的温度为45～65℃，反应的时间为2～4h，更优选地，反应温度为55～60℃。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，制备所述乙二醇活性化合物包括将乙二醇与活化剂反应，所述活化剂包括甲基磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐中任一种；优选地，所述活化剂与所述乙二醇反应的摩尔比为1:2
‑
1:3；优选地，所述活化剂与所述乙二醇反应的温度为0
‑
20℃，反应时间为1
‑
2h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述雷帕霉素和所述乙二醇活性化合物反应过程中，还包括加入缚酸剂和有机溶剂，所述缚酸剂的添加量为雷帕霉素的4～8倍摩尔当量，所述有机溶剂的添加量为雷帕霉素体积的4～10倍。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂的添加量为雷帕霉素的6倍摩尔当量；优选地，所述缚酸剂包括N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶和4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：国药集团川抗制药有限公司，
类型：发明
国别省市：