作为HER2抑制剂的[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及新型[1,3]二嗪并[5,4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HER2抑制剂的[1,3]二嗪并[5,4
‑
d]嘧啶


[0001]本专利技术涉及新型[1,3]二嗪并[5,4
‑
d]嘧啶和式(I)的衍生物
[0002][0003]其中基团R1、R2、R3和R4具有权利要求书和说明书中给出的含义；它们作为HER2及其突变体的抑制剂的用途；含有此类化合物的药物组合物以及它们作为药剂，尤其是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。

技术介绍

[0004]ERBB跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)家族由四个成员EGFR(ERBB1)、HER2(Neu，ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)组成，所述四个成员在发育过程中发挥重要作用(Citri等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.,2006,7(7),505
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516；Hynes等人,Curr.Opin.Cell.Biol.,2009,21(2),177
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184；Wang,Z.,Methods Mol.Biol.,2017,1652,3
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35)。在EGFR、HER3或HER4的细胞外结构域与其各自的配体结合以及随后ERBB家族成员的同源或异源二聚化时启动ERBB信号传导。尚未鉴定出配体的HER2是其他ERBB成员的优选的二聚化配偶体。一旦形成活性配体
‑
受体复合物，则EGFR、HER2或HER4的细胞内酪氨酸激酶结构域通过自身磷酸化或转磷酸化被激活，并且随后引发信号转导级联反应，所述信号转导级联反应最显著地衔接有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶和/或磷酸肌醇3
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激酶(PI3K)通路(Citri等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.,2006,7(7),505
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516；Hynes等人,Curr.Opin.Cell.Biol.,2009,21(2),177
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184；Wang,Z.,Methods Mol.Biol.,2017,1652,3
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35.)。
[0005]异常的ERBB信号传导牵涉在包括癌症或神经系统疾病在内的几种病理生理病症中。在癌症中，ERBB信号传导通过突变被过度激活，所述突变通过促进二聚化或将平衡移向激酶的活性构象异构体和/或通过扩增和随后的RTK过表达而使RTK具有组成型活性。两种致癌机制都会增加ERBB信号传导的净输出并且从而促进细胞存活、细胞生长和增殖
(Arteaga等人,Cancer Cell,2014,25(3),282
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303)。
[0006]在多种人类恶性肿瘤中观察到异常HER2信号传导。描述了蛋白质的细胞外、(近)膜和细胞内区域的致癌突变。总的来说，这些突变使HER2具有组成型活性，促进了癌症的发生、肿瘤的维持和生长(Connell等人,ESMO Open,2017,2(5),e000279)。类似地，HER2过表达增加了HER2信号传导，并且在包括乳腺癌、胃癌或肺癌在内的各种适应证中成为致瘤性转化和肿瘤维持的基础。
[0007]因此，干扰HER2致癌信号传导会导致抑制肿瘤生长。靶向疗法包括针对HER2的抗体(包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、针对HER2的抗体
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药物缀合物(曲妥珠单抗
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DM1(T
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DM1，ado
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恩美
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曲妥珠单抗))和抑制HER2激酶结构域的小分子(阿法替尼、来那替尼、拉帕替尼)。
[0008]总之，由HER2致癌突变或HER2野生型扩增驱动的肿瘤可能受益于HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。总的来说，HER2改变影响高达6％
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7％的所有人类癌症，并且保留(sparing)EGFR野生型的TKI(酪氨酸激酶抑制剂)可能成为一种有效的治疗选择。
[0009]尽管存在相对于EGFR野生型具有选择性的HER2野生型抑制剂(诸如妥卡替尼(tucatinib))，但是这些抑制剂对携带外显子20突变的HER2没有功效。其他选择性野生型HER2抑制剂已经公开于现有技术文件WO 2003/049740、WO 2007/059257、WO2005/044302中。
[0010]HER2外显子20突变构成导致激酶活性增强的HER2功能获得性突变的子集(Wang等人Cancer Cell,2006,10(1):25
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38)。这种增强的HER2激酶活性进入下游信号传导级联，所述下游信号传导级联通过促进突变细胞的生长、增殖和存活来刺激致瘤性转化。
[0011]基因工程化小鼠模型的研究表明，NSCLC中最普遍的HER2外显子20突变(即4个氨基酸YVMA(p.A775_G776insYVMA)的复制)是驱动致癌生长所必需的并且足以驱动致癌生长(Perera等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2009,106(2),474
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479)。HER2
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YVMA表达的消除与肿瘤缩小相关，这表明HER2的这种致癌变体是肿瘤维持所必需的(Perera等人2009)。此外，这项研究表明，在小鼠模型中，泛ERBB阻断剂阿法替尼在体内是有效的，并且可以干扰HER2
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YVMA的致癌信号传导(Perera等人2009)。
[0012]NSCLC中HER2的致癌突变主要影响HER2的酪氨酸激酶结构域并且簇集在ERBB2基因的外显子20中(Stephens等人,Nature,2004,431(7008),525
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6)。据估计，2％
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4％的肺癌患者携带HER2外显子20的激活突变。临床批准的ERBB靶向酪氨酸激酶抑制剂对这些患者无效，因为它们受到EGFR野生型介导的剂量限制毒性的限制。阿法替尼和其他泛ERBB阻断剂在HER2外显子20突变的NSCLC患者中显示出有限的功效，主要是由于达到有效剂量的限制。特别地，EGFR野生型介导的毒性限制了有效剂量。
[0013]艾力替尼(allitinib)、依鲁替尼、来那替尼、波齐替尼和吡咯替尼(pyrotinib)是已知的突变型HER2外显子20的泛ERBB抑制剂。突变型HER2外显子20的其他抑制剂已经公开于现有技术文件WO 2015/175632、WO 2015/195228、WO 2016/183278和WO2019/046775中。
[0014]对于选择性靶向HER2外显子20突变蛋白同时保留EGFR野生型以克服EGFR野生型介导的剂量限制毒性的缺点的化合物存在高度未满足的医疗需求。
[0015]已经发现，本专利技术的化合物以正构和共价同时的方式与野生型和突变型HER2外显子20的酪氨酸激酶结构域结合，同时保留EGFR野生型，并且充当野生型HER2和在外显子20
中携带突变的突变型HER2的选择性抑制剂。

技术实现思路
<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物其中R1选自氢、
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CH3、
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CCH、
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OCH3和卤素R2是氢或卤素R3是氢或卤素R4是氢或
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CH3并且R1、R2和R3中的至少一个不是氢或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自
‑
CH3和卤素或其盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自
‑
CH3、氯和氟或其盐。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢或其盐。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氯或其盐。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氟或其盐。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或其盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢或其盐。9.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：