雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用，涉及化学合成技术领域。包括将雷帕霉素与硅醇活性化合物混合，发生取代反应，其中硅醇活性化合物的添加量为雷帕霉素的2～4倍摩尔当量。通过对依维莫司的合成路径深入研究得到了一种雷帕霉素硅醇酯结构，进一步采用硅醇活性化合物与雷帕霉素发生取代，制备出纯度较高的雷帕霉素硅醇酯，通过高分辨质谱、氢谱和碳谱解析，确定该雷帕霉素硅醇酯结构在依维莫司及其中间体中以杂质的形态存在，能够作为依维莫司的杂质对照品使用，为依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正提供了检测依据。依据。依据。

【技术实现步骤摘要】
雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体而言，涉及一种雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]依维莫司是西罗莫司，即雷帕霉素的一种衍生物，适用于治疗既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者；以及不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者；及需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。
[0003]目前由雷帕霉素合成依维莫司的路径中，反应过程复杂，容易产生多种化学杂质，杂质的结构复杂且不明晰，同时杂质的生成是随机的，导致在对依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正过程中，缺乏相应的杂质对照品，只能采用自身对照法对杂质进行验证，导致检测结果不够准确，影响产品质量管控。
[0004]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术是这样实现的：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种雷帕霉素硅醇酯，包括如下化学结构：
[0008][0009]第二方面，本专利技术提供一种如前述实施方式的雷帕霉素硅醇酯的制备方法，包括
将雷帕霉素与硅醇活性化合物反应制得，硅醇活性化合物的添加量为雷帕霉素的2～4倍摩尔当量。
[0010]第三方面，本专利技术提供一种如前述实施方式的雷帕霉素硅醇酯或如前述实施方式任一项的制备方法制得的硅醇酯在杂质检测中的应用。
[0011]本专利技术具有以下有益效果：
[0012]本专利技术提高了一种雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用，通过对依维莫司的合成路径深入研究得到了一种雷帕霉素硅醇酯结构，进一步采用硅醇活性化合物与雷帕霉素发生取代，制备出纯度较高的雷帕霉素硅醇酯，通过高分辨质谱、氢谱和碳谱解析，确定该雷帕霉素硅醇酯结构在依维莫司及其中间体中以杂质的形态存在，能够作为依维莫司的杂质对照品使用，为依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正提供了检测依据。
附图说明
[0013]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0014]图1为本专利技术实施例1提供的雷帕霉素硅醇酯化学结构图；
[0015]图2为本专利技术实施例1提供的雷帕霉素硅醇酯合成途径示意图；
[0016]图3～4为本专利技术实施例1提供的雷帕霉素硅醇酯的质谱图；
[0017]图5～8为本专利技术实施例1提供的雷帕霉素硅醇酯的核磁共振氢谱图；
[0018]图9～10为本专利技术实施例1提供的雷帕霉素硅醇酯的核磁共振碳谱图；
[0019]图11为本专利技术实施例1提供的雷帕霉素硅醇酯的标定高效液相色谱图；
[0020]图12为本专利技术试验例3提供的E1中间产物的化学结构图；
[0021]图13为本专利技术试验例3提供的E1中间产物的高效液相色谱图；
[0022]图14为本专利技术试验例3提供的E1中间产物经纯化后的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0023]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0024]目前，由雷帕霉素合成依维莫司的路径中，反应过程复杂，容易产生多种化学杂质，杂质的结构复杂且不明晰，同时杂质的生成是随机的，导致在对依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正过程中，缺乏相应的杂质对照品，只能采用自身对照法对杂质进行验证，导致检测结果不够准确，影响产品质量管控，因此专利技术人提出一种如下方案。
[0025]第一方面，本专利技术提供一种雷帕霉素硅醇酯，包括如下化学结构：
[0026][0027]第二方面，本专利技术提供一种如前述实施方式的雷帕霉素硅醇酯的制备方法，包括将雷帕霉素与硅醇活性化合物反应制得，硅醇活性化合物的添加量为雷帕霉素的2～4倍摩尔当量。
[0028]通过专利技术人的长期研究，在依维莫司的合成路径中得到了一种雷帕霉素硅醇酯的结构，进一步优化雷帕霉素硅醇酯的合成路径，发现将硅醇活化后产生的硅醇活性化合物与雷帕霉素反应，发生取代，能够合成出纯度较高的雷帕霉素硅醇酯，再通过高分辨质谱、氢谱和碳谱解析，证实了专利技术人得到的雷帕霉素硅醇酯的结构，将制备得到的雷帕霉素硅醇酯作为依维莫司及其中间产物的杂质对照品使用，为依维莫司及其中间产物的杂质检测和校正提供了检测依据。
[0029]在可选的实施方式中，为了提高雷帕霉素硅醇酯的产率，硅醇活性化合物的添加量为雷帕霉素的2.5倍摩尔当量。
[0030]优选地，雷帕霉素与硅醇活性化合物反应的温度为45～65℃，更优选地，反应温度为55～60℃。通过控制雷帕霉素和硅醇活性化合物的反应温度能够提高雷帕霉素硅醇酯的纯度。
[0031]优选地，雷帕霉素与硅醇活性化合物反应的时间为2～6h，反应结束的标志以薄层色谱(TLC)点板确认雷帕霉素反应完全为准。
[0032]在可选的实施方式中，制备硅醇活性化合物包括将硅醇与活化剂反应制得，硅醇与活化剂的摩尔比为1:1.2。
[0033]优选地，活化剂包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐的任一种。例如，当活化剂选择三氟甲磺酸酐时，硅醇与活化剂反应后得到的硅醇活性化合物为三氟甲磺酸硅醇酯。
[0034]优选地，硅醇与活化剂反应的时间为1
‑
1.5h，反应温度为0
‑
10℃。
[0035]在可选的实施方式中，雷帕霉素与硅醇活性化合物反应还包括加入缚酸剂和有机溶剂，缚酸剂的添加量为雷帕霉素的2～4倍摩尔当量，有机溶剂的添加量为雷帕霉素体积的4～10倍。
[0036]在可选的实施方式中，缚酸剂包括N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶和4
‑
二甲氨基吡啶，优选为N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0037]优选地，缚酸剂的添加量为雷帕霉素的4倍摩尔当量。
[0038]在可选的实施方式中，有机溶剂为非质子溶剂，非质子溶剂包括甲苯、二甲苯、四氢呋喃和N,N
‑
二甲基甲酰胺的任一种，优选为甲苯。
[0039]在可选的实施方式中，为了获得纯度较高的雷帕霉素硅醇酯，在反应结束后还包括采用柱层析法对反应液进行洗脱。
[0040]优选地，洗脱的流动相包括正庚烷/乙酸乙酯体系或正己烷/乙酸乙酯体系。
[0041]优选地，洗脱的流动相为正庚烷/乙酸乙酯体系，正庚烷和乙酸乙酯的摩尔比为3～5：1，更优选为4：1。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷帕霉素硅醇酯，其特征在于，包括如下化学结构：2.一种如权利要求1所述的雷帕霉素硅醇酯的制备方法，其特征在于，包括将雷帕霉素与硅醇活性化合物反应制得，所述硅醇活性化合物的添加量为所述雷帕霉素的2～4倍摩尔当量。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述硅醇活性化合物的添加量为所述雷帕霉素的2.5倍摩尔当量；优选地，所述雷帕霉素与所述硅醇活性化合物反应的温度为45～65℃，时间为2～6h，更优选地，反应温度为55～60℃。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，制备所述硅醇活性化合物包括将硅醇与活化剂反应制得，所述硅醇与所述活化剂的摩尔比为1:1.2；优选地，所述活化剂包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐的任一种；优选地，所述硅醇与活化剂反应的时间为1
‑
1.5h，反应温度为0
‑
10℃。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述雷帕霉素与硅醇活性化合物反应还包括加入缚酸剂和有机溶剂，所述缚酸剂的添加量为雷帕霉素的2～4倍摩尔当量，所述有机溶剂的添加量为雷帕霉素体积的4～10倍。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶和4
‑
二甲氨基吡啶，优选为N,N
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二异丙基乙胺；优选地，所述缚...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘野，吴海龙，邹艳，
申请(专利权)人：国药集团川抗制药有限公司，
类型：发明
国别省市：