包括低溶解性药物和聚合物的药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种剂型，所述剂型包括低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物。所述药物是溶解性被改善形式，并是至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒形式。示例性的低溶解性药物是齐拉西酮和西地那非。示例性的抑制沉淀的聚合物是ＨＰＭＣＡＳ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明包括低溶解性药物和聚合物的药物剂型 本专利技术涉及包括一种低溶解性药物和一种聚合物的药物剂型。 本领域已知，低溶解性药物可以与聚合物组合，使溶解药物在水性使用环境中的浓度相对于未包含聚合物的组合物增大。例如，Curatolo等的美国专利6,548,555B1公开了包括与聚合物混合的基本药物的组合物，所述聚合物选自由羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPMCAP)和甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(MCAP)。当基本药物被给药到胃使用环境中时，该基本药物初始溶解至高浓度。当药物进入更高pH的肠使用环境中时，这个高浓度通过存在的聚合物来维持。 Curatolo等的经公布的美国专利申请2002/0006443Al公开了溶解性被改善形式的药物和聚合物的混合物。溶解性被改善形式可以是结晶的，例如高溶解性盐或多晶型物，其提供相对于最低能量的结晶药物形式至少暂时提高的水溶解性。 Curatolo等的经公布的美国专利申请2003/0072801Al公开了与各种聚合物组合的数种经增溶的药物形式。该申请公开了，经增溶的药物形式，例如纳米颗粒和与聚合物组合的环糊精络合物等。 虽然并不希望受缚于特定理论，但是人们认为当聚合物与经增溶的药物组合时，该聚合物通常不会具有使不可溶药物显著增溶(即，增加游离药物的平衡溶解度)的能力。反而，人们认为聚合物的主要作用在于，在药物被初始溶解以后减缓该药物的沉淀速率或结晶速率。因而，聚合物的存在可以使溶解性被改善形式的药物的初始增加的或提高的浓度至少部分被维持至少几分钟，并且在一些情况下，被维持许多小时。另外，在溶解性被改善形式的药物的溶解缓慢，以及在没有聚合物时低溶解性药物形式沉淀快速的情况下，聚合物的存在可以使所观测到的药物最高浓度明显高于在没有聚合物情况下所观测到的最高浓度。 一种可能用于提高溶解药物浓度的机制包括，聚合物和溶解药物缔合形成“聚合物/药物组装体”。这种组装体可以构成各种形式，包括，聚合胶束、尺寸范围为几纳米到1000纳米的高能聚合物-药物聚集体、经聚合物稳定的药物胶体或聚合物/药物络合物。另一种观点是，当溶解药物开始从溶液沉淀或结晶时(例如，当成核开始时)，聚合物吸附到这些药物聚集体或核上，这抑制或至少延缓了成核现象或晶体生长过程。在任何一种情况下，聚合物的存在用于增加所溶解的或至少可用于吸收的药物量。上述所列的各种药物/聚合物组装体显然相当不稳定，并可以有利于药物吸收过程。 然而，当低溶解性药物和聚合物与其它赋形剂混合在一起以形成剂型时，聚合物和药物在剂型制造期间彼此之间可以分离或稀释。当随后将剂型给药到水性使用环境中时(例如，体外溶解测试或动物的胃肠道中)，该药物和聚合物不会立即彼此靠近，这可以阻碍聚合物/药物组装体的形成。或者，由于药物和聚合物在制造期间分离，剂型的性能易变。另外，即使聚合物和药物保持均匀混合，在药物溶解期间，药物颗粒表面附近的经溶解药物的浓度也可以超过它的平衡值，并在遇到足够量的抑制结晶或沉淀的溶解聚合物或聚合物胶体以前，开始沉淀或结晶。 因此，理想的是，将低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物以如下方式组合在剂型中，该方式有利于溶解药物在使用环境中浓度增加的可重复实现，和/或提供或维持较高的溶解药物浓度。
技术实现思路
在一个方面中，剂型包括低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物。该低溶解性药物是溶解性被改善形式，并是至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒形式。 本专利技术的剂型通过如下方法使性能变化的问题改善了将药物和聚合物组合到一起，使得药物和聚合物在剂型形成期间和随后在药物从剂型中释放期间，彼此保持互相接触。因为聚合物至少部分涂敷了药物，所以药物和聚合物在剂型形成期间保持接触。即使当药物和聚合物与其它赋形剂(例如，粘合剂、稀释剂、崩解剂、渗透剂(osmagents)或其它这类材料)组合时，药物和聚合物在剂型制造期间也不会彼此稀释。药物和聚合物不会由于当将药物与构成剂型的赋形剂组合时可能出现的不均匀性而彼此分离。因此，不管附加赋形剂的量或用于形成剂型的原料的不均匀程度，聚合物和药物在最终剂型中保持接触。结果，当药物从剂型中释放到水性使用环境中时，药物和聚合物仍保持接触。这对于达到良好的性能是有利的，因为在没有聚合物的情况下，释放后开始溶解的药物将很快开始沉淀。然而，当药物和聚合物在释放到水性使用环境中时彼此接触时，药物和聚合物可以开始紧邻溶解在一起。这有利于聚合物/药物组装体形成，并可以使聚合物吸附到药物聚集体上或核上，这抑制或至少延缓了成核或晶体生长过程。在任何一种情况下，在释放到使用环境中时，聚合物与药物接近使保持溶解的或至少可用于吸收的药物的量增加。 另外，聚合物对药物颗粒的至少部分涂层可以将药物溶解延缓到聚合物至少开始部分溶解。当聚合物相对于药物溶解缓慢时或当药物和聚合物可能至少暂时处于如下环境中(在该环境中，聚合物相对于药物不可溶)时，这是特别重要的。例如，当聚合物(例如肠溶聚合物)在低pH下相对不溶时，由聚合物涂敷对药物的涂层可以抑制或延缓药物的溶解，直到其到达对于聚合物的溶胀、分散或溶解而言pH足够高的环境。 在考虑以下本专利技术详细描述的情形下，本专利技术的上述和其它目的、特征和优点将更易于理解。 附图说明 图1表示经聚合物涂敷的药物颗粒的横截面示意图。 图2表示经聚合物涂敷的颗粒的横截面示意图，上述颗粒包括聚合物颗粒和药物颗粒。 具体实施例方式 本专利技术的剂型包括低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物。低溶解性药物是至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒形式。当药物是晶体时，“颗粒”意指药物的单个晶体。当药物是无定型时，“颗粒”指包括无定型形式的药物的单个颗粒。一般而言，颗粒的尺寸范围为约0.1μm到约500μm。 采用抑制沉淀的聚合物“至少部分涂敷”意指，抑制沉淀的聚合物部分涂敷药物颗粒表面的至少一部分。抑制沉淀的聚合物可以仅涂敷药物颗粒的一部分，或可以完全涂敷或封装药物颗粒的整个表面。例如，图1示意性地表示一种组合物10，该组合物10包括结晶药物的颗粒12以及抑制沉淀的聚合物涂层14。经涂敷的颗粒A使得结晶药物12表面的一部分由抑制沉淀的聚合物14涂敷。经涂敷的颗粒B使得结晶药物12完全由抑制沉淀的聚合物14涂敷或封装。因此，组合物可以包含由抑制沉淀的聚合物部分涂敷的颗粒，可以包含被完全涂敷的颗粒或可以包含经部分和完全涂敷的颗粒的混合物。涂敷药物颗粒，使得药物颗粒表面的至少一部分与抑制沉淀的聚合物直接接触。至少部分涂敷的颗粒与药物和聚合物颗粒的简单干燥物理混合物不同，在简单干燥物理混合物中，药物和聚合物以微粒形式混合，并且各个颗粒之间彼此物理上分离。 在图2中示意性示出的另一实施方式中，组合物20包括药物颗粒22、抑制沉淀的聚合物涂层24和抑制沉淀的聚合物26的附加颗粒。抑制沉淀的聚合物24和26可以相同或不同。在一个优选的实施方式中，抑制沉淀的聚合物24和26都是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。当期望聚合物与药物的重量比相对较高(例如，聚合物与药物的重量比大于约0.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种剂型，所述剂型包括低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物，所述低溶解性药物是溶解性被改善形式，并是至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒的形式，其中，当所述至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒进行体外溶解测试时，相对于仅由等量的以所述溶解性被改善形式的所述药物组成的对照组合物，所述至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒使溶解药物在体外使用环境中的浓度提高。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：利亚伊丽莎白阿佩尔，沃尔特克利斯汀巴布科克，蒂韦尼托马斯弗里森，罗德里克杰克雷，谢里林恩沙姆布林，拉维麦索尔尚克尔，丹尼尔托德史密特，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[]