2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种将2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸的制备
[0001]嘧啶肟草醚(化学名称：2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
[3
‑
甲基
‑
2，6
‑
二氧代
‑4‑
(三氟甲基)
‑
3，6
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基]‑
N
‑
[甲基(丙
‑2‑
基)氨磺酰基]苯甲酰胺)是尿嘧啶(酰胺)除草剂。嘧啶肟草醚是种植前和出苗前除草剂，其被单独或与草甘膦组合施用于大范围的粮食作物[参见PPDB(由赫特福德大学创建的农药特性数据库(Pesticide Properties Database)https://sitem.herts.ac.uk/aeru/ppdb/en/index.htm)]。
[0002]嘧啶肟草醚首次描述于WO 01/83459中。嘧啶肟草醚的多步合成包括2
‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸的硝化，以得到2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸。如在WO 01/83459的实例1中所报告的，该反应通过添加硝酸在硫酸中发生。在WO 01/83459中图示的反应示出2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸为唯一的反应产物：
[0003][0004]事实上，该反应产生了异构体混合物，即在芳环的5位或3位处发生了一硝化：
[0005][0006]在下文中，2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸和2
‑
氯
‑4‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸分别称为希望的异构体和不希望的异构体。不希望的异构体的量并非是不显著的，例如，粗反应产物通常由约85
‑
90:10
‑
15异构体混合物组成。遗憾地，不希望的异构体不易从粗产物中分离。以下报告的实验结果表明，通过结晶来纯化约85
‑
90:10
‑
15异构体混合物以回收希望的异构体只能用不可接受的大比例的溶剂和产品来实现。多步结晶也遇到了困难。
[0007]我们已经发现，可以改变2
‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸的一硝化反应条件以促进二硝化副反应，该副反应几乎仅仅发生在不希望的异构体上。也就是说，二硝基副产物，即3，5
‑
二硝基
‑2‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸是通过消耗不希望的异构体获得的。不希望的3
‑
硝基异构体在5位处快速经历连续的芳烃硝化，而希望的异构体不与硝化试剂反应。在下文中，将3，5
‑
二硝基
‑2‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸副产物命名为“3，5
‑
二硝基副产物”。
[0008]将不希望的异构体转化为双硝化获得了益处是由于与一硝化反应的异构体相比，所得的3，5
‑
二硝基副产物在一些类型的有机溶剂中证明了溶解度的增加。因此，与难以除去的不希望的异构体不同，3，5
‑
二硝基副产物可以容易地通过结晶从粗产物中分离。例如，由希望的异构体:不希望的异构体:3，5
‑
二硝基副产物的约85
‑
90:3
‑
9:9
‑
3比例混合物(HPLC，面积％)组成的粗产物可以通过从例如烷基化芳烃溶剂中以有效的方式结晶进行纯化，以回收基本上纯形式的希望的异构体。如以上所指出的，希望的异构体是有用的中间体，例如，在具有除草活性的化合物的合成中。
[0009]因此本专利技术主要涉及一种方法，该方法包括：使2
‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸与硝化剂反应；
[0010]分离由2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸、2
‑
氯
‑4‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸和3，5
‑
二硝基
‑2‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸组成的粗反应产物；
[0011]纯化粗反应产物；以及
[0012]获得基本上纯形式的2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸。
[0013]该反应在促进作为主反应的一硝化和作为副反应的二硝化的条件下进行。一组使能够有效管理一硝化/二硝化反应的条件包括硝化剂、反应温度和反应时间，以调整希望的异构体、不希望的异构体与二硝基副产物之间的比率。不希望的异构体与3，5
‑
二硝基副产物的在3:1至1:3、例如3:1至1:2的范围内的比率(基于HPLC分析，面积％)通常是令人满意的。更大比例的二硝基副产物表明希望的异构体与硝化剂发生了反应，导致产率损失。因此，上述比率在将不希望的异构体转化为易分离的副产物所获得的益处与希望的异构体的产率损失之间取得了平衡。HPLC条件在以下实验部分中描述。
[0014]2‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸的硝化优选用硝酸/硫酸混合物进行。向反应容器中装入浓硫酸，随后添加起始材料2
‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸，该起始材料在室温下容易溶解于硫酸以提供澄清溶液。调整硫酸中起始材料的浓度以提供可搅拌的反应混合物，通常不超过25％。
[0015]硝酸向硫酸与起始材料的混合物中的添加是在冷却下逐渐进行的，在添加期间保持温度约为室温(添加伴随热量释放)。硝酸可以以70％至98％的市售等级形式供应到反应中。还可以使用预先制备的混合酸试剂(H2SO4/HNO3)，例如通常为等比例的混合物。使用摩尔过量的硝酸以使二硝化能够达到所需的程度，例如在1.25至2.0当量硝酸范围内的，优选在1.4至1.8范围内，例如约1.5当量(即相对于起始材料摩尔过量至少25％，例如25％至100％、或40％至80％的HNO3)。
[0016]硝酸添加完成后，可将反应混合物保持在搅拌下，以使一硝化在室温下完成。一硝化通常在相对较低的温度下进行，但在这种情况下，因为已发现二硝化副反应是有利的，所以将反应混合物加热至相对较高的温度，例如高于50℃、并且优选高于55℃。反应温度通常在55℃至70℃、例如60℃至65℃或65℃至70℃的范围内。在上述温度范围内进行2
‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸的硝化反应时，应调整反应时间以在粗产物中获得分别为比如80
‑
90:3
‑
10:3
‑
10、例如85
‑
90:3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，所述方法包括以下步骤：使2
‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸与硝化剂反应；分离由2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸、2
‑
氯
‑4‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸和3,5
‑
二硝基
‑2‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸组成的粗反应产物；纯化所述粗反应产物；以及获得基本上纯形式的2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸。2.根据权利要求1所述的方法，其中，选择所述硝化剂的量、反应温度、以及反应时间以将2
‑
氯
‑4‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸与3,5
‑
二硝基
‑2‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸的比率调整在3:1至1:3(HPLC，面积％)的范围内。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述硝化剂是硝酸/硫酸混合物，其中相对于2
‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸摩尔过量至少25％的HNO3。4.根据权利要求3所述的方法，所述方法包括将2
‑
氯
‑4‑
氟苯甲酸溶解在硫酸中，在保持反应混合物冷却的同时添加硝酸，将所述反应混合物加热至不低于55℃的温度，以及将所述反应混合物维持在所述温度持续至少3小时。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述粗产物是通过在将所述反应混合物添加至冷水中之后结晶，随后将粗固体产物与水性介质分离而分离的。6.根据权利要求5所述的方法，其中，分离的粗产物是85
‑
90:3
‑
9:9
‑
3比例混合物(HPLC，面积％)。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述粗产物是通过从一种或多种溶剂中重结晶纯化的。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述一种或多种溶剂选自由以下组成的组：芳烃溶剂、卤代芳族溶剂、酯溶剂和酮溶剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂是烷基化芳烃。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述芳烃溶剂与所述粗产物的比例在4/1至9/1的范围内。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸转化为具有除草活性的化合物。12.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括以下步骤：将2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸还原或氢化以得到2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
氨基苯甲酸；将2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
氨基苯甲酸转化成具有式A1的酯化合物：将所述具有式A1的酯裂解为相应的具有式A2的苯甲酸：
以及使所述苯甲酸A2与NH2‑
SO2‑
N[(CH3)(CH(CH3)2)]反应以提供嘧啶肟草醚。13.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括以下步骤：a)将所述2
‑
氯
‑4‑
氟
‑5‑
硝基苯甲酸与N
‑
甲基
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：安道麦阿甘有限公司，
类型：发明
国别省市：