作为人类免疫缸**病毒逆转录酶抑制剂的瓣的喹唑啉类制造技术

本发明专利技术描述了具有在４－位上带有取代的炔基或取代的链烯基的喹唑啉－２－酮环的化合物。这些化合物用于抑制ＨＩＶ逆转录酶（包括其抗性变种），预防或治疗ＨＩＶ的传染和治疗ＡＩＤＳ，且在使用时可作为化合物，药物上可接受的盐，药物组合物组分，并可与或不与其它抗病毒剂，免疫调节剂，抗生素或疫混合使用。还描述了治疗ＡＩＤＳ的方法，预防或治疗ＨＩＶ传染的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1992年5月7日申请的Merck Case 18727，USSN07/880，119的部分继续申请。称为人类免疫缺乏病毒(HIV)的逆病毒是复合疾病的病原剂，该复合疾病包括免疫系统的逐步破坏(后天的免疫缺乏综合症;AIDS)和中心及外周神经系统的退化。这种病毒以前称作LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。逆病毒复制的一个共同特征是通过可产生HIV顺序的DNA样板的病毒编码的逆转录酶进行RNA染色体组的逆转录(病毒复制中必需的步骤)。已知某些化合物是逆转录酶抑制剂，并在治疗AIDS及类似疾病中是有效的药剂，如叠氮胸苷或AZT。HIV的核苷酸顺序表明在一个开放的密码中存在pol基因。氨基酸顺序同源性提供了pol顺序编码逆转录酶(一种核酸内切酶和HIV蛋白酶)的证据。申请人说明了本专利技术化合物是HIV逆转录酶抑制剂。该化合物的突出优点是其已被证明了的对抵抗性HIV逆转录酶的抑制作用。本文公开了如其中所定义的式Ⅰ化合物。这些化合物用于抑制HIV逆转录酶(及其抵抗性变种)，预防通过HIV的传染，治疗通过HIV的传染，和用于治疗AIDS和/或ARC，无论其是否与其他抗病毒剂、抗传染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗相混合，它们可以作为化合物、药物上可接受的盐(在适当的时候)、药物组合物的组份形式使用。本文还公开了治疗AIDS的方法，预防通过HIV传染的方法及治疗通过HIV传染的方法。本专利技术涉及式Ⅰ化合物、其组合物、或其药物上可接受的盐，它们可抑制HIV逆转录酶及其抗性变种，预防或治疗通过HIV的传染，治疗后天产生的免疫缺乏综合症(AIDS)。式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐被定义如下 其中X是0;G，当存在时是卤素，硝基，或氰基;n是0-4;R1是C3-5环烷基，C2-5炔基，C2-4链烯基，或氰基;R2是被一个或多个A取代的C2-5炔基，或被一个或多个A取代的C2-5链烯基，其中A是ⅰ)卤素，ⅱ)羟基，ⅲ)氨基，ⅳ)氰基，ⅴ)硝基，ⅵ)叠氮基，ⅶ)C3-8环烷基，ⅷ)C1-4烷氧基，未被取代或被一个或多个卤原子取代，ⅸ)二(C1-4烷基)氨基，ⅹ)C1-4烷基氨基，ⅹⅰ)芳基，未被取代或被一个或多个D取代，其中D是氨基，硝基，氰基，或C1-3烷氧基，ⅹⅱ)芳氧基，未被取代或被一个或多个D取代;ⅹⅲ)杂环，未被取代或被一个或多个D取代;ⅹⅳ)杂环氧基;或ⅹⅴ)C2-5链烯基;ⅹⅵ)COOR，其中R是H，C1-4烷基或芳基;ⅹⅶ)CONR2;或ⅹⅷ)COR;R3是ⅰ)H;ⅱ)氰基;ⅲ)氨基;ⅳ)羟基;ⅴ)C1-4烷基，未被取代或被一个或多个E取代，其中E是卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-4烷氧基，或C3-5环烷基;ⅵ)C2-4链烯基，未被取代或被E取代;或ⅶ)C2-4炔基，未被取代或被E取代;R4是ⅰ)H，ⅱ)C1-4烷基，ⅲ)C1-5烷基羰基;ⅳ)苯甲酰基，未被取代或被一个或多个A取代;或ⅴ)杂环羰基;其条件是任何末端炔基碳不被任何选自下面的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、未被取代或被一个或多个卤原子取代的C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基、未被取代或被一个或多个D取代的芳氧基，或杂环氧基;在一个实施方案中，化合物或其药物上可接受的盐被进一步限制到式Ⅱ 其中R2是被卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，叠氮基，C3-8环烷基，C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基，苯基，2-硝基苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基取代的C2-5炔基，或C2-5链烯基;R3是H或C1-3烷基。本专利技术化合物的具体说明包括在下表中 化合物实施例 R3R IC50IC50DBL突变型1 4 H CH2OCH349nM 7300nM2 3 CH3CH2OCH313nM 700nM3 20 CH3CH2OCH2CF319nM 2600nM4 13 CH3CH2CH2F 7nM 230nM5 16 H CH2CH2F 31nM 3500nM6 14 CH3CH2CH2Cl 7nM 250nM7 18 CH3CH2N320nM 1750nM8 17 CH3CH2F 24nM 2900nM9 33 CH3CH2N(CH3)254nM 273nM10 29 CH32-吡啶基 21nM 87nM11 24 H 2-吡啶基(+/-) 19nM 635nM12 25 H 3-吡啶基 84nM 310nM13 26 H 4-吡啶基 470nM 3000nM14 28 H 5-嘧啶基 1750nM 3000nM15 35 H 2-嘧啶基 130nM 8800nM16 27 H 2-吡嗪基 270nM 9000nM17 21 CH3CH2O-4-吡啶基 165nM 3900nM18 22 CH3CH2O-4-吡啶基- 9400nM 65000nMN-氧化物19 9 CH3CH2(4-吗啉基) 1000nM 22000nM20 19 CH3CH2(1-咪唑基) 620nM 960nM21 35 CH3CH=CH24.3nM 248nM22 36 CH3CH2OH 255nM表(续)化合物实施例 R3R IC50IC50DBL突变型23 34 H 苯基 6.1nM 135nM24 37 CH3CH2O-2-吡啶基 125nM 4900nM25 38 H 2-硝基苯基 10.5nM 390nM26 40 H 2-吡啶基(-) 7nM 400nM优选的化合物包括6-氯代-4-环丙基-4-(4-氟代-1-丁炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮(化合物4)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物10)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物11)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯乙炔基)-喹唑啉-2(1H)-酮(化合物23)，或(-)-6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物26)或其药物上可接受的盐。化合物26在4-位上具有(S)立体化学，其结构如下式 6-氯代-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮。本专利技术的化合物可具有不对称中心，除当特别说明时，本专利技术化合物可作为外消旋物，外消旋混合物或作为单个的非对映体，或对映体存在，所有异构体形式均包括在本专利技术中。当任何变量(例如，G，R1，R2，R3等)在任何组分或式Ⅰ中出现多于一次时，其每次出现的定义与每一其它出现时的定义无关。此外，只有在取代基和/或变量的组合导致稳定化合物时这样的组合才是允许的。除指明外，在本文中所用的“烷基”包括具有特定碳原子数量的支链和直链饱和脂肪族烃基;“链烯基”包括具有至少一个碳碳双键的支链和直链烷基;“炔基”包括具有至少一个碳碳三键的支链和直链烷基。在此文中“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。除指明外，在本文中所用的“芳基”是指苯基，萘基，四氢萘基，联苯基，菲基，蒽基或苊基。除指明外，在本文中所用的术本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ是０；Ｇ，当存在时是卤素，硝基，或氰基；ｎ是０－４；Ｒ↑［１］是Ｃ↓［３－５］环烷基，Ｃ↓［２－５］炔基，Ｃ↓［２－４］链烯基，或氰基；Ｒ↑［２］是被一个或多个Ａ取代的Ｃ↓［２－５］炔基，或被一个或多个Ａ取代的Ｃ↓［２－５］链烯基，其中Ａ是ｉ）卤素，ｉｉ）羟基，ｉｉｉ）氨基，ｉｖ）氰基，ｖ）硝基，ｖｉ）叠氮基，ｖｉｉ）Ｃ↓［３－８］环烷基，ｖｉｉｉ）Ｃ↓［１－４］烷氧基，未被取代或被一个或多个卤原子取代，ｉｘ）二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基，ｘ）Ｃ↓［１－４］烷基氨基，ｘｉ）芳基，未被取代或被一个或多个Ｄ取代，其中Ｄ是氨基，硝基，氰基，或Ｃ↓［１－３］烷氧基，ｘｉｉ）芳氧基，未被取代或被一个或多个Ｄ取代；ｘｉｉｉ）杂环，未被取代或被一个或多个Ｄ取代；ｘｉｖ）杂环氧基；或ｘｖ）Ｃ↓［２－５］链烯基；ｘｖｉ）ＣＯＯＲ，其中Ｒ是Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基或芳基；ｘｖｉｉ）ＣＯＮＲ↓［２］；或ｘｖｉｉｉ）ＣＯＲ；Ｒ↓［３］是ｉ）Ｈ；ｉｉ）氰基；ｉｉｉ）氨基；ｉｖ）羟基；ｖ）Ｃ↓［１－４］烷基，未被取代或被一个或多个Ｅ取代，其中Ｅ是卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，或Ｃ↓［３－５］环烷基；ｖｉ）Ｃ↓［２－４］链烯基，未被取代或被Ｅ取代；或ｖｉｉ）Ｃ↓［２－４］炔基，未被取代或被Ｅ取代；Ｒ↑［４］是ｉ）Ｈ，ｉｉ）Ｃ↓［１－４］烷基，ｉｉｉ）Ｃ↓［２－５］烷基羰基；ｉｖ）苯甲酰基，未被取代或被一个或多个Ａ取代；或ｖ）杂环羰基；其条件是任何末端炔基碳不被任何选自下面的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、未被取代或被一个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基，二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、未被取代或被一个或多个Ｄ取代的芳氧基，或杂环氧基；。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TA莱尔，TJ塔克，CM韦斯康特，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]