一种洛匹那韦的制备方法技术

本发明专利技术提供式Ⅰ所示的制备方法，（2S）-N-{（1S，3S，4S）-1-苄基-4-［2-（2,6-二甲基苯氧基）乙酰氨基］-3-羟基-5-苯基戊基}-3-甲基-2-（2-氧代四氢嘧啶-1-基）丁酰胺的制备方法。Ⅰ本发明专利技术为洛匹那韦的制备提供了新的方法。那韦的制备提供了新的方法。那韦的制备提供了新的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种洛匹那韦的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的洛匹那韦的制备方法。

技术介绍

[0002]洛匹那韦（Ⅰ）（Lopinavir），（2S）-N-{（1S，3S，4S）-1-苄基-4-［2-（2,6-二甲基苯氧基）乙酰氨基］-3-羟基-5-苯基戊基}
ꢀ-
3-甲基-2-（2-氧代四氢嘧啶-1-基）丁酰胺。是由美国 ABBVIE实验室开发，是一种具有抗病毒（人类免疫缺陷病毒）活性的药物，通过抑制HIV蛋白酶的活性并抑制HIV蛋白酶对gag-pol多蛋白的裂解来抑制感染性成熟HIV的产生。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供式Ⅰ所示的制备方法，（2S）-N-{（1S，3S，4S）-1-苄基-4-［2-（2,6-二甲基苯氧基）乙酰氨基］-3-羟基-5-苯基戊基}
ꢀ-
3-甲基-2-（2-氧代四氢嘧啶-1-基）丁酰胺的制备方法。
[0004]本专利技术制备方法，包含以下步骤：（1）在有机溶剂中化合物（Ⅲ）与化合物（IV）在化合物（
Ⅴ
）的作用下缩合得到化合物（
Ⅵ
）；（2）化合物（
Ⅵ
）经脱Boc保护得化合物（
Ⅶ
）；（3）化合物（
Ⅶ
）与化合物（
Ⅷ
）经缩合得到化合物（Ⅰ）；
其中步骤1优选以下条件：反应溶剂建议为乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，优选乙酸乙酯；反应用温度建议为20~70
o
C；优选20~30
o
C；步骤2优选以下条件：反应使用溶剂建议为乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇。优选乙酸乙酯；反应用温度建议为20~70 oC
；优选50~70 o
C；步骤3优选以下条件：反应溶剂建议为乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，优选乙酸乙酯；反应用温度建议为20~70
o
C；优选20~30
o
C。
具体实施方式
[0005]以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。实施例1：（1）先三口瓶中加入化合物IV 150.0 g，乙酸乙酯2400 ml，加毕后开启搅拌，分批向体系中加入N,N
’-
羰基二咪唑（
Ⅴ
）150.0g，滴加完毕，室温搅拌反应1 h至体系溶清，向体系中分批加入300 g化合物Ⅲ，加毕后反应2 h，TLC监控反应完全，向体系中加水2100 ml淬灭反应，分液收集有机相，有机相用300 ml 3mol/L盐酸洗，洗毕后分离有机相再用1500 ml饱和食盐水洗。分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色固体，固体用乙酸乙酯 300ml和异丙醚 1.5 L打浆1 h，抽滤，滤饼用150 ml乙酸乙酯和750 ml异丙醚混合液淋洗，淋洗完毕收集滤饼于50
o
C烘干即得化合物
Ⅵ
，得 352.1g，产率为82.3%。
[0006]（2）取350.0 g化合物
Ⅵ
，置于三口瓶中，加入3.5 L乙酸乙酯，搅拌至体系溶清，溶清后降温至0-5 o
C向体系中加入270ml 浓盐酸。加毕将体系升温至50 o
C，反应4 h，TLC监控反应完全，分液收集有机相，水相用2
×
700 ml乙酸乙酯洗，洗毕后分液收集所有有机相，有机相用饱和食盐水1750 ml洗，洗毕后分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色油状物即化合物
Ⅶ
粗品待用。
[0007]（3）取140.0 g化合物
Ⅷ
，置于三口瓶中，加入3.5 L乙酸乙酯，充分搅拌，分批加入120.0g N,N
’-
羰基二咪唑，加毕后搅拌至体系溶清，加毕后将化合物
Ⅶ
粗品加入体系中，维持室温下搅拌反应2 h，TLC监控反应完全。向体系中加水2300 ml淬灭反应，分液收集有机相，有机相用350 ml 3mol/L盐酸洗，洗毕后分离有机相再用1800 ml饱和食盐水洗，分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色固体，固体用乙酸乙酯 350 ml和异丙醚 1.8 L打浆1 h，抽滤，滤饼用180 ml乙酸乙酯和900 ml异丙醚混合液淋洗，淋洗完毕收集滤饼于50
o
C烘干即得化合物Ⅰ，得 322.1g，产率为80.1%。
[0008]实施例2：（1）先三口瓶中加入化合物IV 150.0 g，四氢呋喃2400 ml，加毕后开启搅拌，分批向体系中加入N,N
’-
羰基二咪唑（
Ⅴ
）150.0g，滴加完毕，室温搅拌反应1 h至体系溶清，向体系中分批加入300 g化合物Ⅲ，加毕后反应2 h，TLC监控反应完全，向体系中加水2100 ml淬灭反应，分液收集有机相，有机相用300 ml 3mol/L盐酸洗，洗毕后分离有机相再用1500 ml饱和食盐水洗。分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色固体，固体用乙酸乙酯 300ml和异丙醚 1.5 L打浆1 h，抽滤，滤饼用150 ml乙酸乙酯和750 ml异丙醚混
合液淋洗，淋洗完毕收集滤饼于50 o
C烘干即得化合物
Ⅵ
，得 322.1g，产率为75.1%。
[0009]（2）取320.0 g化合物
Ⅵ
，置于三口瓶中，加入3.2 L乙酸乙酯，搅拌至体系溶清，溶清后降温至0-5 o
C向体系中加入650g 三氟乙酸。加毕室温反应2 h，TLC监控反应完全，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液调PH至7~8，分液收集有机相，水相用2
×
640 ml乙酸乙酯洗，洗毕后分液收集所有有机相，有机相用饱和食盐水1600 ml洗，洗毕后分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色油状物即化合物
Ⅶ
粗品待用。
[0010]（3）取130.0 g化合物
Ⅷ
，置于三口瓶中，加入3.2 L四氢呋喃，充分搅拌，分批加入110.0g N,N
’-
羰基二咪唑，加毕后搅拌至体系溶清，加毕后将化合物
Ⅶ
粗品加入体系中，维持室温下搅拌反应2 h，TLC监控反应完全。向体系中加水2100 ml淬灭反应，分液收集有机相，有机相用320 ml 3mol/L盐酸洗，洗毕后分离有机相再用1600 ml饱和食盐水洗，分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色固体，固体用乙酸乙酯 320 ml和异丙醚 1.5 L打浆1 h，抽滤，滤饼用160 ml乙酸乙酯和800 ml异丙醚混合液淋洗，淋洗完毕收集滤饼于50
o
C烘干即得化合物Ⅰ，得 280.1g，产率为76.0%。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.（2S）-N-{（1S，3S，4S）-1-苄基-4-［2-（2,6-二甲基苯氧基）乙酰氨基］-3-羟基-5-苯基戊基}
ꢀ-
3-甲基-2-（2-氧代四氢嘧啶-1-基）丁酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将式IV化合物溶于有机溶剂中，加入N,N
’-
羰基二咪唑（
Ⅴ
），搅拌至体系澄清后分批加入化合物Ⅲ在室温下缩合，得到式
Ⅵ
的化合物；2）式
Ⅵ
溶解于有机溶剂中，25 ℃下与脱保护得到式
Ⅶ
化合物；3）式

【专利技术属性】
技术研发人员：郭佳志，王宇杰，赵国磊，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：