一种无叠氮无钯催化磷酸奥司他韦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种无叠氮无钯催化磷酸奥司他韦（Oseltamivir phosphate）（附图1）的制备方法。该法以莽草酸环氧衍生物II为起始原料，经过八个化学合成步骤（附图2）得到磷酸奥司他韦I，收率至少为34%。本发明专利技术包括以下八个化学合成步骤：(1)环氧化合物II的3

【技术实现步骤摘要】
一种无叠氮无钯催化磷酸奥司他韦的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化工
，涉及药物的制备方法，具体涉及一种磷酸奥司他韦无叠氮无钯催化的制备方法。
技术背景
[0002]磷酸奥司他韦（Oseltamivir phosphate），全称4
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乙酰氨基
‑5‑
氨基
‑3‑
(1
‑
乙基丙氧基)
‑1‑
环己烯
‑1‑
羧酸乙酯磷酸盐（商品名：达菲，tamiflu），是被公认的一种治疗禽流感、甲型和乙型流感的特效药物之一。在1997年经由美国吉利德（Gilead）公司完成首次全合成，随后罗氏（Roche）公司购买得到其所有权，1999年由美国食品与药品监督管理局（FDA）批准在瑞典上市后，经过充分的商业化推广使其风靡全球，并于2001年10月在我国上市。时至今日，磷酸奥司他韦也成为了许多国家的战略储备药物。
[0003]磷酸奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂（参见: Nature. 1993, 363, 418; WO91/16320; J. Med. Chem. 1998, 41, 2451; J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 681），目前主要是通过化学工业进行生产。罗氏（Roche）公司作为磷酸奥司他韦的商业使用权持有者，在过去的近二十年中对其的化学工业化生产进行了大量研究（参见：J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 681; J. Org. Chem. 1998, 63, 4545; Org. Process Res. Dev.1999, 3, 266; Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 86; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7330; US5763483/1998; WO99/55664; US5886213/1999; WO98/07685; EP1059283/ 2000）。这些披露的路线一般从经典的中间体罗氏环氧（Roche
’
s epoxide, J. Org. Chem. 1998, 63(13): 4545
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4550）出发，使用叠氮钠、叔丁胺、烯丙基胺和双烯丙基胺作为氮源引入含氮官能团。然而，这些工艺路线仍然存在很多问题：合成工艺中使用国家监管剧毒化学品叠氮钠作为氮源，工业生产中存在易燃易爆风险；使用叔丁胺引入含氮官能团，在使用叔丁胺为作为氮源时，三氟醋酸脱除叔丁基容易有断裂3
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戊醇醚键的竞争副反应，化学选择性较差；在使用烯丙基胺和双烯丙基胺作为氮源时，需要使用昂贵的醋酸钯脱除保护基，成本比较高。
[0004]近年来，不断有专利技术专利公开磷酸奥司他韦的合成路线或工艺改进，以莽草酸、吡啶、醛与硝基烯、手性氨基化合物、1,3
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丁二烯与乙基丙炔酸乙酯、D
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葡萄糖或D
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木糖、L
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半胱氨酸、顺式1,4
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丁烯二醇等为起始原料合成磷酸奥司他韦或其中间体的方法（参见：CN101351438A; CA3133391A1；CN101475573A; CN103304437A; CN101538221A; CN101735140A; CN110194728A; CN101801914A; CN102046592A; CN102180821A; CN114478290A; CN102464596A; CN103402973A; CN104447451A; CN105330558A; CN114539088A; CN105439884A; US2011021762A1; US2011040120A1; WO2018233562A1; US2014243537A1; US2016222029A1）。这些披露内容却也难以克服生产中诸如使用易燃易爆试剂、合成路线长、产率低、使用贵金属催化剂导致成本过高和环境污染严重等问题。磷酸奥司他韦作为防治流感的特效药中的佼佼者，自从问世，便以其高效的防治作用和广谱的抗流感病毒活性，被社会广泛认为是抗流感病毒的首选药物。由于流感的季节性暴发，磷
酸奥司他韦作为防治流感的特效药永远不会过时，达菲必将长期成为全世界对抗流感病毒的战略储备药物。因此，不断开发高效、安全、低成本、环境友好的磷酸奥司他韦合成路线是个永恒的课题。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种无叠氮无钯催化磷酸奥司他韦的制备方法，它与现有的生产工艺相比，具有安全性好、毒性小、可行性高、成本低廉、环境友好的优点，其具体表现在以下四个方面：（1）没有使用危险易爆的叠氮试剂引入氮源，提高了反应的安全性和稳定性；（2）避免使用昂贵的钯金属催化剂，打破了多年来工业化生产的瓶颈，大大降低了生产成本；（3）改进了罗氏公司工业化路线中叔丁氨基的脱保护工艺（参见Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 86），提高了反应的选择性，从而提高了反应的收率；（4）原料莽草酸廉价易得、来源丰富，且莽草酸环氧衍生物II容易通过本课题组已有的合成方法（参见Eur. J. Org. Chem. 2013, 6389）进行大量制备，易于实现大规模的工业化生产，从而能够长期满足人类对于预防和治疗禽流感的需求。
[0006]为实现本专利技术的目的，采用如下的技术手段：
[0007]一种无叠氮无钯催化磷酸奥司他韦的制备方法，包括：根据本课题组已有的方法从莽草酸出发制备莽草酸环氧衍生物II，然后以该化合物为起始原料，用叔丁胺对环氧化合物进行开环，随后经历N
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Payne重排反应一步得到3,4
‑
位氮丙啶化合物，5
‑
位羟基甲磺酰化，3
‑
戊醇选择性对3
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位开环，并在碱性条件下4,5
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位发生分子内关环反应“一锅法”得到4,5
‑
位氮丙啶化合物，在氯化亚砜作用下氮丙啶开环并脱除叔丁基，然后将4
‑
位氨基乙酰化后在强碱作用下发生分子内关环反应得到4,5
‑
位乙酰氮丙啶化合物，三氯乙酰亚胺酸酯对乙酰氮丙啶化合物选择性开环，最终脱除5
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位三氯乙酰基再成磷酸盐得到目标化合物磷酸奥司他韦。
[0008]本专利技术的具体实施步骤如下：
[0009]1.化合物Ⅱ经叔丁胺开环、4,5
‑
位形成环氧、3
‑
位叔丁胺基对环氧开环三步一锅法制得3,4
‑
叔丁基氮丙啶
‑5‑
羟基莽草酸乙酯，以下简称化合物Ⅲ。
[0010]室温下将化合物II溶于乙醇和水混合溶剂（优选体积比：乙醇/水＝5/1）中配置成浓度为4～6%的均一溶液，加入2～3倍化合物II摩尔当量的叔丁胺，优选3当量，升温至60～90℃（优选80℃），反应3～6小时，化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种无叠氮无钯催化磷酸奥司他韦的制备方法，该法是以莽草酸的环氧衍生物II为起始原料，其特征在于该法包括如下八个化学合成步骤：(1)室温下，先将环氧化合物II溶解在极性溶剂体系中，搅拌下加入叔丁胺，再将反应体系升温至60～90℃反应3～6小时，得到3,4
‑
叔丁基氮丙啶
‑5‑
羟基莽草酸乙酯，标记为化合物III；(2)将按步骤(1)所得的化合物III溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯中，先加入1.5～2.0倍摩尔当量的有机碱为缚酸剂，再加入催化量的4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)，在0～10℃下滴加1.1～1.5倍摩尔当量的甲基磺酰氯，反应0.5～1小时，得到3,4
‑
叔丁基氮丙啶
‑5‑
甲磺酰氧基莽草酸乙酯，标记为化合物IV；(3)将按步骤(2)所得的化合物IV溶解于3
‑
戊醇中，室温下先加入1.0～2.0倍摩尔当量的路易斯酸催化，再将反应体系升温至60～80℃反应3～6小时，随后冷却至室温，加入乙酸乙酯和水两相反应，加入7.0～9.0倍摩尔当量有机碱，室温搅拌4～8小时，得到3
‑
(1
‑
乙基丙氧基)
‑
4,5
‑
叔丁基氮丙啶莽草酸乙酯，标记为化合物V;(4)将按步骤(3)所得的化合物V溶解于有机溶剂中，先室温下加入2.0～3.0倍当量的氯化亚砜，再将体系的温度升高至80～110℃反应3～4小时，得到3
‑
(1
‑
乙基丙氧基)
‑4‑
氨基
‑5‑
氯莽草酸乙酯，标记为化合物VI;(5)将按步骤(4)所得的化合物VI溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，以 1.2～2.0倍摩尔当量的有机碱为缚酸剂，与1.1～1.5倍摩尔当量乙酰化试剂在0～10℃下反应10～30分钟，得到3
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(1
‑
乙基丙氧基)
‑4‑
乙酰氨基
‑5‑
氯莽草酸乙酯，标记为化合物VII;(6)将按步骤(5)所得的化合物VII溶解于极性溶剂中，在0～10℃下，用强碱拔去4
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位乙酰氨基上的质子，氮负离子进攻5
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位，氯离子离去，发生分子内关环反应，得到3
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(1
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乙基丙氧基)
‑
4,5
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乙酰氮丙啶莽草酸乙酯，标记为化合物VIII；(7)将按步骤(6)所得化合物VIII溶解于二氯甲烷中，加入1.1～2....

【专利技术属性】
技术研发人员：施小新，仇晓霞，许瑜梅，何云刚，聂良邓，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：