一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及化工制药技术领域，具体涉及一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）取11α

【技术实现步骤摘要】
一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及化工制药
，具体涉及一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]目前强力霉素的生产工艺均是以土霉素为原料，经氯代、脱水、氢化、转化精制而得。强力霉素生产工艺中，由中间体11α
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氯
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次甲基土霉素经过手性不对称催化氢化合成强力霉素是整条工艺路线中最为重要的一步，是对产品质量与产量影响最大的环节。现在工业上主流的氢化路线均是使用“一锅法”，中间体11α
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氯
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次甲基土霉素在催化剂的催化作用下一步反应生成α
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多西环素即目标产物强力霉素，常用毒化钯碳作为催化剂。但是“一锅法”氢化时有氯离子生成，氯离子会降低氢化反应活性，进而影响了钯碳的套用。倘若将该步骤拆分为“脱氯”（即11α
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氯
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次甲基土霉素氢化脱氯生成美他环素）和“加氢”（美他环素氢化生成强力霉素）两步可以有效解决套用困难的问题，因为“脱氯”步骤对氯离子不敏感。
[0003]目前在生产盐酸美他环素时均是以土霉素为原料，经氯代、脱水、脱氯、成盐制得。脱氯反应作为关键反应步骤，现存在的技术手段有化学脱氯法和催化加氢法。化学脱氯法指加入某化合物（通常为还原性物质）发生还原反应消去氯原子。比如加入保险粉进行脱氯，操作简便，但会产生二氧化硫气体污染，且成品中硫含量超标不易除去。还有其他工艺采用的脱氯剂为三甲氧基硼氢化钠，虽然达到了很高的收率，但是引入的硼元素对美他环素加氢还原生成强力霉素最常用的钯碳催化剂有严重的毒化作用，该方法不适用于继续加氢生成强力霉素。现有专利（CN110668969B）公开了一种甲烯土霉素的制备方法，该制备方法以11α
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氯
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6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐、钌碳（自制）以及反应溶剂乙醇经过反应，得到甲烯土霉素。该制备方法主要保护的是采用自制的钌碳作为催化剂，参与反应提高目的产物的收率。但是该专利中并没有公开对催化剂的回收利用，这无疑增加了反应成本，造成了催化剂的浪费。因此针对上述问题，有必要开发一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种高活性、高选择性高收率、且催化剂可以套用的美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）取11α
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氯
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次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，加入反应溶剂搅拌溶解后再加入钌碳和纯化水，搅拌、加热至30
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50℃后通入氮气，然后再加入氢气，控制反应体系的压力为1
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2Mpa和反应时间为3
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5h，得到的反应料液备用；所述反应溶剂为异丙醇或二氧六烷；（2）取步骤（1）中备用的反应料液，经过滤后分别收集液相和固相，收集的液相为美他环素对甲苯磺酸盐溶液；收集的固相加入异丙醇淋洗，得到的钌碳重新参与反应。
g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 93.59%,选择性为95.88%。抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.3949g（湿重）。
实施例3
[0015]称取15 g11α
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氯
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次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于50℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1 g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 93.66%,选择性为96.11%。抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.4029g（湿重）。
实施例4
[0016]称取15g 11α
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氯
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次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于45℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50 MPa氮气置换空气三次，再用0.50 MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 99.12%,选择性为99.60%。抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.3941g（湿重）。
实施例5
[0017]称取15 g11α
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氯
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次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g异丙醇到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于30℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50 MPa氮气置换空气三次，再用0.50 MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1 g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 87.03%,选择性为99.30%；抽滤所得催化剂用5倍质量的异丙醇淋洗后回收得到0.3977g（湿重）。
实施例6
[0018]称取15g 11α
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氯
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次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g二氧六环到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 rad/min，关釜后放置于40℃水浴锅中保温搅拌20min，然后用0.50MPa氮气置换空气三次，再用0.50MPa氢气置换氮气三次，最后在1.0Mpa氢气压力下加氢反应4h。泄压开釜后称量计算出内衬中料液质量，用注射器吸取经过滤头过滤后取样0.1g，采用9.9gDMF稀释后用液相检测，摩尔收率为 81.02%,选择性为92.09%。抽滤所得催化剂用5倍质量的乙醇淋洗后回收得到0.3959g（湿重）。
实施例7
[0019]称取15g11α
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氯
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次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和60 g二氧六环到250 ml的提前称重的装好磁搅拌子高压反应釜四氟内衬中，加入折干0.15 g的外购5%Ru/C和0.75 g纯化水，磁子搅拌转速设置为500 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）取11α
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氯
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次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，加入反应溶剂搅拌溶解后再加入钌碳和纯化水，搅拌、加热至30
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50℃后通入氮气，然后再加入氢气，控制反应体系的压力为1
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2Mpa、反应时间为3
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5h，得到的反应料液备用；其中所述反应溶剂为异丙醇或二氧六烷；（2）取步骤（1）中备用的反应料液，经过滤后分别收集液相和固相，收集的液相为美他环素对甲苯磺酸盐溶液；收集的固相加入异丙醇淋洗，得到的钌碳重新参与反应。2.根据权利要求1所述的一种美他环素对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中反应溶剂的加入量按照11α
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【专利技术属性】
技术研发人员：毛腾飞，王海龙，于童，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：