一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法技术

本发明专利技术属于医药中间体生产技术领域，公开了一种三氟苯乙酸中间体1,2,4

【技术实现步骤摘要】
一种三氟苯乙酸中间体1,2,4
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三氟苯的合成方法


[0001]本专利技术属于医药中间体生产
，具体涉及一种三氟苯乙酸中间体1,2,4
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三氟苯的合成方法。

技术介绍

[0002]1,2,4
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三氟苯是一种合成2,4,5
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三氟苯乙酸的原料。而2,4,5
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三氟苯乙酸作为一种合成糖尿病药物西他列汀的重要中间体，在糖尿病人数量快速增加糖尿病发病率逐年增加的当下，具有很大的市场潜力和社会效益。目前国内外工业化生产1,2,4
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三氟苯主要是以二氟苯胺为原料，通过用于席曼反应制备1,2,4
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三氟苯，但是席曼反应的裂解由于底物苯环上两个氟原子的强吸电子作用，使其裂解时需要较高的温度，裂解速度极快，反应难以控制，收率较低。同时裂解过程中也会产生大量剧毒的三氟化硼白烟，存在较大的安全隐患。专利US2011171112（Boron or Aluminium complexes）以1,2,4
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三氯苯为原料，使用新型的硼催化剂和氟化钾进行氟化反应，文献中提到的新型硼催化剂对氟离子有络合能力，能将其带入有机相从而充分反应。但新型的硼催化剂合成具有一定难度，工业化的可行性不高。

技术实现思路

[0003]本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种三氟苯乙酸中间体1,2,4
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三氟苯的合成方法，克服了现有技术中的缺陷，反应条件温和，操作简单、成本低、收率高、产品质量高，适合于工业应用。
[0004]反应原理：将浓硫酸缓慢滴加到3,4
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二氟苯胺中生成氟苯胺硫酸盐，再通入HF，将反应后的料液滴加到氢氧化钠中，再将料液转移到分液漏斗中将有机相分出，进行蒸馏得1,2,4
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三氟苯。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种三氟苯乙酸中间体1,2,4
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三氟苯的合成方法，包括以下步骤：a.制备硫酸苯胺盐：将3,4
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二氟苯胺加入到密闭反应釜中，并对反应釜进行降温，再缓慢滴加浓硫酸，3,4
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二氟苯胺与浓硫酸的质量比为1:3～1:6（浓硫酸过量），维持反应温度30～60℃，250～300rpm条件下，反应0.5～1.5h生成氟苯胺硫酸盐；反应方程如下：
[0006]b.氟化反应：在步骤a反应完毕后，加入四氟磁子后进行搅拌；同时将反应体系密封，通入HF（氟化氢），HF与步骤a得到的氟苯胺硫酸盐的投料摩尔比为1:1.5～1:2（过量氟苯胺硫酸盐是为了将HF尽可能反应完，减少HF对环境的影响，过量的氟苯胺硫酸盐在后续的精馏中可以回收），维持反应温度20～60℃，150～200rpm磁力搅拌下反应3～5h后使用氮气置换体系内气体，将尾气使用碱液吸收；反应方程如下：
[0007]c.萃取：将步骤b反应后料液滴加到质量浓度10%氢氧化钠溶液中，料液与氢氧化钠溶液的质量比为1:8（氢氧化钠溶液的作用是中和料液中剩余的硫酸以及溶解在体系内的HF，稍过量，以分液水相呈碱性为宜）；滴加完毕后将料液转移到分液装置中将有机相分出，将有机相于88～92℃精馏得到1,2,4
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三氟苯。
[0008]优选的，所述的步骤a中3,4
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二氟苯胺与硫酸的质量比为1:4.2；开始时采用25℃水浴对反应釜降温，在滴加浓硫酸时改用0～10℃冰水浴降温，使反应釜内反应温度维持在50℃，280rpm转速条件下滴加浓硫酸，滴加完成后保温搅拌1h。
[0009]进一步的，所述的步骤a中滴加浓硫酸时改用5℃冰水浴降温。
[0010]优选的，所述的步骤b中HF与氟苯胺硫酸盐投料摩尔比为1:1.8, 反应温度为50℃, 转速为180rpm，反应时间为5小时。
[0011]优选的，所述的步骤b中尾气使用三级稀氢氧化钠（质量浓度为10%）溶液吸收（将HF完全吸收，以避免危险）。吸收后得到产物氟化钠溶液，避免有毒气体的直接排放，起到环境保护的作用。
[0012]优选的，所述的步骤c中精馏温度为90℃。
[0013]由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：1.本专利技术以3,4
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二氟苯胺为原料，先与H2SO4反应后再与HF反应生成1,2,4
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三氟苯，与传统合成三氟苯的路线相比，本方法没有使用重氮和裂解反应，从而避免了由于苯环上连有较多吸电子基团，导致裂解反应对条件要求苛刻，反应迅速难以控制的问题；本方法还避免了传统工艺中对剧毒物BF3的使用，相对传统路线更加绿色安全，由于本专利技术由硫酸酸化后的3,4
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二氟苯胺（氟苯胺硫酸盐）与HF直接反应，具有合成路径短，工艺简单，原子利用率高的优点，反应条件温和，不涉及保温高压等苛刻条件，也不涉及剧毒品的使用，安全风险系数较低，易于实现工业化；2.本专利技术采用的原料为工业上价廉易得的3,4
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二氟苯胺、浓硫酸、氟化氢和氢氧化钠，生产成本低。
[0014]总之，本专利技术合成路径短，工艺简单，反应条件温和，生产成本低，易于实现工业化。
附图说明
[0015]图1为本专利技术实施例1产品气相色谱图；图2为本专利技术实施例4产品气相色谱图；图3为本专利技术实施例6产品气相色谱图；图4为本专利技术实施例9产品气相色谱图；图5为本专利技术实施例12产品气相色谱图；图6为本专利技术实施例16产品气相色谱图；图7为本专利技术实施例17产品气相色谱图；图8为本专利技术实施例18产品气相色谱图；图9为本专利技术实施例19产品气相色谱图；图10为本专利技术实施例20产品气相色谱图；图11为1,2,4
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三氟苯标准品气相色谱图。
具体实施方式
[0016]下面结合实施例，进一步阐述本专利技术。
实施例1
[0017]a.制备硫酸苯胺盐：将75g 3,4
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二氟苯胺加入到500ml四口烧瓶中，使用温度计和搅拌桨搭建反应装置，将反应装置至于25℃水浴中，进行降温；将300g浓硫酸转移到500ml恒压滴液漏斗中，向四口烧瓶中缓慢滴加浓硫酸，此时反应体系内温度开始上升，将水浴换成5℃冰水浴，控制滴加速度，使得体系内温维持在50℃，于280rpm转速搅拌下，反应1h生成氟苯胺硫酸盐；b.氟化反应：在步骤a得到的物料转移至500ml高压反应装置中，放入四氟搅拌磁子，闭合反应装置；将反应装置置于30℃水浴中保温；之后向反应体系中通入7.75gHF，将体系密封后保温30℃，180rpm转速搅拌4h；保温结束后向体系中通入氮气置换体系内气体，将尾气通入三级液碱吸收，得到料液234.4ml；c.萃取：将步骤b反应后料液滴加到1875ml质量浓度10%氢氧化钠溶液（料液与氢氧化钠溶液的体积比为1:8）中，滴加完毕后将料液转移到分液装置中将有机相分出，得到有机相76.57g，液相色谱检测定标得到1,2,4
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三氟苯含量约为53.4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三氟苯乙酸中间体1,2,4
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三氟苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：a.制备硫酸苯胺盐：将3,4
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二氟苯胺加入到密闭反应釜中，并对反应釜进行降温，再缓慢滴加浓硫酸，3,4
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二氟苯胺与浓硫酸的质量比为1:3～1:6，维持反应温度30～60℃，250～300rpm条件下，反应0.5～1.5h生成氟苯胺硫酸盐；b.氟化反应：在步骤a反应完毕后，加入四氟磁子后进行搅拌；同时将反应体系密封，通入HF，HF与步骤a得到的氟苯胺硫酸盐的投料摩尔比为1:1.5～1:2，维持反应温度20～60℃，150～200rpm磁力搅拌下反应3～5h后使用氮气置换体系内气体，将尾气使用碱液吸收；c.萃取：将步骤b反应后料液滴加到质量浓度10%氢氧化钠溶液中，料液与氢氧化钠溶液的体积比为1:8；滴加完毕后将料液转移到分液装置中将有机相分出，将有机相于88～92℃精馏得到1,2,4
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三氟苯。2.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4
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【专利技术属性】
技术研发人员：施东宇，张小垒，王召平，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：