一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法技术

本发明专利技术属于有机化工技术领域，公开了一种2,4,5

【技术实现步骤摘要】
一种2,4,5
‑
三氟苯乙酸的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化工
，也属于医药原料药合成
，具体涉及一种抗Ⅱ型糖尿病药物西他列汀的中间体2,4,5
‑
三氟苯乙酸的合成方法。

技术介绍

[0002]2,4,5
‑
三氟苯乙酸是抗Ⅱ型糖尿病药物西他列汀的中间体，西他列汀是由美国默克公司研发的一种二肽基肽酶
‑
4抑制剂、抗Ⅱ型糖尿病药物, 西他列汀可预防并治疗Ⅱ型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。目前2,4,5
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三氟苯乙酸的生产广泛采用的路线是以1,2,4
‑
三氟苯为原料，经Blanc氯甲基化先生成苄氯，再催化氧化得到产物2,4,5
‑
三氟苯乙酸，或者是由Friedel
‑
Crafts烷基化先得到1,2,4
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三氟苯乙腈再水解制备出2,4,5
‑
三氟苯乙酸。
[0003]以上生产路线中存在各类问题，使其不适用于工业化大规模生产，比如在Blanc氯甲基化再氧化的路线中不可避免的使用高毒物质如一氧化碳、氰化钠等原料，同时还需要如四羰基钴盐此类昂贵的催化剂进行催化，或者在Friedel
‑
Crafts烷基化中得到三氟苯乙腈再水解的路线中面临的原料氯乙腈的成本问题和收率问题，以及高危原辅料带来的后处理困难等问题都会造成产品综合成本的上涨，导致生产不具备价格优势。

技术实现思路
<br/>[0004]本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种2,4,5
‑
三氟苯乙酸的合成方法，克服了现有技术中的缺陷，工艺操作简单，选择性好，安全性高，原料易得，环境友好，总收率高，具有很好的工业化前景。
[0005]反应原理：以1,2,4
‑
三氟苯为原料，使用无水氯化铝催化环氧乙烷进行傅克烷基化反应生成2,4,5
‑
三氟苯乙醇，再由过氧化氢氧化生成2,4,5
‑
三氟苯乙酸。工艺路线如下：
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种2,4,5
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三氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：a.将1,2,4
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三氟苯和催化剂AlCl3以摩尔比为1:0.2～0.4的比例在反应釜内混合，在5℃温度下滴加环氧乙烷液体，1,2,4
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三氟苯和环氧乙烷的摩尔比为1:0.15～0.3，密闭反应釜后将反应釜升温100～120℃进行傅克烷基化反应，反应时间为20～40min，制得2,4,5
‑
三氟苯乙醇；b.将步骤a所得2,4,5
‑
三氟苯乙醇与氧化剂过氧化氢溶液混合，2,4,5
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三氟苯乙
醇与过氧化氢的摩尔比为1:0.75～1.5，在钼酸钠（添加量为2,4,5
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三氟苯乙醇摩尔当量的0.012～0.018）催化下反应，反应温度为30～60℃，100～1000rpm搅拌，反应时间为4～5h，得到氧化产物2,4,5
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三氟苯乙酸；c.将步骤b所得的氧化产物2,4,5
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三氟苯乙酸经过滤得到氧化产物滤饼；将氧化产物滤饼加入到质量浓度为10%氢氧化钠溶液中，氧化产物滤饼与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:20，然后在70～90℃下保温搅拌3～5h，将三氟苯乙酸转变为相应钠盐并溶解于水中，冷却静置再分液，将水层用盐酸调节pH至1～3，将调酸后物料在8～12℃以下保温搅拌1.5～2.5h，将三氟苯乙酸钠变为其游离酸后结晶、过滤、干燥，得到2,4,5
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三氟苯乙酸固体。
[0007]优选的，所述的步骤a中1,2,4
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三氟苯和催化剂AlCl3的摩尔比为1:0.35， 1,2,4
‑
三氟苯和环氧乙烷的摩尔比为1:0.2，环氧乙烷液体的温度为0℃；傅克烷基化反应的反应温度为110℃，反应时间为30min。
[0008]优选的，所述的步骤b中2,4,5
‑
三氟苯乙醇与过氧化氢的摩尔比为1:1，钼酸钠的添加量为2,4,5
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三氟苯乙醇摩尔当量的0.015，反应温度为40℃，反应时间为5h。
[0009]优选的，所述的步骤b中过氧化氢溶液为质量浓度为30%的过氧化氢溶液。
[0010]优选的，所述的步骤c中氧化产物滤饼与氢氧化钠溶液在80℃下保温搅拌4h；将水层用盐酸调节pH至2，将调酸后物料在10℃以下保温搅拌2h。
[0011]进一步的，所述的步骤c中盐酸为质量浓度10%的盐酸。
[0012]由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：1.本专利技术以1,2,4
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三氟苯为原料，使用无水氯化铝催化环氧乙烷，再由过氧化氢在钼酸钠催化下氧化生成2,4,5
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三氟苯乙酸，原料易得，工艺操作简单，升温进行傅克烷基化大大的缩短了反应时间，提高了反应效率和收率；2.本专利技术还避免了传统工艺中对高毒原料的使用，相对传统路线更加绿色安全，环境友好；同时因为反应选择性好，收率高，后期原料的回收更简单，从而使得反应后的三废更容易处理，更适合工业化。
[0013]总之，本专利技术工艺操作简单，选择性好，安全性高，原料易得，环境友好，总收率高，具有很好的工业化前景。
具体实施方式
[0014]下面结合实施例，进一步阐述本专利技术。
实施例1
[0015]在无水密封反应釜内将1,2,4
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三氟苯100.00g与30.29g（0.3摩尔当量）无水氯化铝充分搅拌混合，冷却物料至5℃，向混合料液中滴加0℃的环氧乙烷液体6.67g（0.2摩尔当量），滴加完成后，升温至110℃，保温反应30min，反应完成后将混合料液水解、分液蒸馏分离出中间体2,4,5
‑
三氟苯乙醇24.95g；向蒸馏所得2,4,5
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三氟苯乙醇24.95g中加入30%过氧化氢溶液16.06g（1.0摩尔当量）和催化剂钼酸钠0.4g，并在1000rpm速度的搅拌下加热至40℃，保温搅拌氧化反应4h，反应完成后将料液过滤得到氧化产物滤饼；将氧化产物滤饼加入300ml的质量浓度10%氢氧化钠溶液中，在80℃下保温搅拌
4h，将三氟苯乙酸转变为相应钠盐并溶解于水中，冷却静置再分液，将水层用盐酸调节pH至2，将调酸后物料在10℃以下保温搅拌2h，将三氟苯乙酸钠变为其游离酸后结晶、过滤、干燥，称重得到产物24.08g，摩尔收率90.27%，气相检测纯度为99.90%。
实施例2
[0016]本实施方法和实施例1不同的是催化剂用量为35.33g（0.35摩尔当量），其他步骤相同，得到23.86g产品，摩尔收率89.48%，气相检测纯度为99.94%。
实施例3
[0017]本实施方法和实施例1不同的是催化剂用量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,4,5
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三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将1,2,4
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三氟苯和催化剂AlCl3以摩尔比为1:0.2～0.4的比例在反应釜内混合，在5℃温度下滴加环氧乙烷液体，1,2,4
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三氟苯和环氧乙烷的摩尔比为1:0.15～0.3，密闭反应釜后将反应釜升温100～120℃进行傅克烷基化反应，反应时间为20～40min，制得2,4,5
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三氟苯乙醇；b.将步骤a所得2,4,5
‑
三氟苯乙醇与氧化剂过氧化氢溶液混合，2,4,5
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三氟苯乙醇与过氧化氢的摩尔比为1:0.75～1.5，在钼酸钠催化下反应，钼酸钠的添加量为2,4,5
‑
三氟苯乙醇摩尔当量的0.012～0.018，反应温度为30～60℃，100～1000rpm搅拌，反应时间为4～5h，得到氧化产物2,4,5
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三氟苯乙酸；c.将步骤b所得的氧化产物2,4,5
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三氟苯乙酸经过滤得到氧化产物滤饼；将氧化产物滤饼加入到质量浓度为10%氢氧化钠溶液中，氧化产物滤饼与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:20，然后在70～90℃下保温搅拌3～5h，将三氟苯乙酸转变为相应钠盐并溶解于水中，冷却静置再分液，将水层用盐酸调节...

【专利技术属性】
技术研发人员：晋旭，张小垒，曹国磊，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：