一种氟苯尼考中间体D-乙酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟苯尼考中间体D

【技术实现步骤摘要】
一种氟苯尼考中间体D
‑
乙酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种氟苯尼考中间体D
‑
乙酯的制备方法。

技术介绍

[0002]D
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯，又称D
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乙酯，是一种医药中间体，白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，溶于有机溶剂，主要用于生产氟苯尼考、甲砜菌素等兽用抗生素。兽用抗生素氟苯尼考是氯霉素的衍生物，对治疗动物的传染性疾病如鳗鲡爱德华氏病和赤磷病非常有效，然而，它另外一种构型却表现出极微弱的抗真菌活性。故对药物中间体光学纯的D
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型对甲砜苯丝氨酸乙酯的成功合成或拆分具有重要的意义.目前已有制备中间体D
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乙酯的传统方法为：以对甲砜基苯甲醛、甘氨酸为原料，碱性条件下，对甲砜基苯甲醛、甘氨酸经过长时间保温得到对甲砜基苯丝氨酸，对甲砜基苯丝氨酸与硫酸铜反应后得到对甲砜基苯丝氨酸铜；对甲砜基苯丝氨酸铜在乙醇、硫酸条件下，高温酯化得到D,L
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乙酯，由酒石酸手性拆分最终得到D
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乙酯。但是传统方法的步骤繁琐，动力成本消耗大，原料的利用率较低，而且反应过程中引入铜离子，废水需要除铜，对危废处理要求高，成本高，对环境的污染较大。
[0003]中国专利CN110776444A公开了通过甘氨酸乙酯与对甲砜基苯甲醛在碱式碳酸铜,氨水催化下实现一步法反应生成目标产物，虽然避免了强酸体系，但是过程中引入铜离子和强刺激的氨水，对废水处理要求高，氨水的重氨味难处理。

技术实现思路

[0004]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，能够提高收率和原料利用率，避免引入硫酸铜和硫化钠，减轻三废处理压力，对环境友好，减少污染。
[0005]为解决以上技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：一种氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，向反应容器中加入甘氨酸乙酯、Evans手性辅基、第一次加入乙醇，搅拌，水浴升温到50℃进行回流保温4h，加入对甲砜基苯甲醛、第二次加入乙醇，调节pH，升温至35
‑
50℃进行缩合反应，控制缩合反应的时间为5h，缩合反应结束，加入氢氧化锂，继续保温1h后，缓慢降温至4
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6℃，继续保温20min，过滤，打浆，将滤饼烘干，得到D
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乙酯；所述搅拌时的搅拌转速为300rpm；甘氨酸乙酯与Evans手性辅基的摩尔比为1:1
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1.2；优选地，甘氨酸乙酯与Evans手性辅基的摩尔比为1:1
‑
1.1；甘氨酸乙酯、第一次加入的乙醇、第二次加入的乙醇的质量比为5.57
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7.23:100.01
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100.1:99.88
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100.06；对甲砜基苯甲醛与甘氨酸乙酯的摩尔比为1:1
‑
1.3；
优选地，对甲砜基苯甲醛与甘氨酸乙酯的摩尔比为1:1.2；甘氨酸乙酯与氢氧化锂的质量比为5.57
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7.23:0.11
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0.13；优选地，所述缩合反应的温度为44℃；所述调节pH，使用乙醇钠调节pH至7.51
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9.02；优选地，所述调节pH，使用乙醇钠调节pH至8.07
‑
8.54；所述打浆，向过滤后的滤饼中加入纯化水打浆；甘氨酸乙酯与纯化水的质量比为5.57
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7.23:41.04
‑
44.68。
[0006]一种氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，合成路线为：
[0007]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：（1）本专利技术的氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，与旧工艺相比，一方面合成过程中生成其他构型的占比极小，减少不需要的构型产物的生成，提高了原料的利用率，降低损耗；而且取消旧工艺中利用酒石酸手性拆分过程，简化工序，提高收率；另一方面，工艺条件简单，避免引入硫酸铜和硫化钠，减轻了产业的三废处理压力，减少了相关的人力物力的投入，从而减少了成本投入；（2）本专利技术的氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，通过甘氨酸乙酯与Evans手性辅基反应后，与对甲砜基苯甲醛在乙醇体系中，经过Aldol缩合反应，构型高度选择性反应，最后经氢氧化锂乙醇溶液醇解，能够高效的生成1R,2S D(+)
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苏式
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对甲砜基苯丝氨酸乙酯，降低了（1S,2R)构型的产物的生成，提高了原料的利用效率，对比旧工艺，不仅提高了对醛的转化率，还大大缩短反应的工序，优化反应过程，减少了其他原料投入，以及动力的输入，降低成本。危废产生减少，减轻生产中的三废压力，对环境友好，减少污染；（3）本专利技术的氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，制备的成品中构型D
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乙酯的占比为98.79
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99.86%，D
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乙酯的收率为93.10%
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97.79%。
附图说明
[0008]图1实施例8制备的成品的液相色谱图。
具体实施方式
[0009]为了对本专利技术的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本专利技术的具体实施方式。
[0010]实施例中Evans手性辅基的结构式为：
[0011]实施例1在500mL四口瓶中投加5.57g（0.054mol）甘氨酸乙酯，9.56g（0.054mol）Evans手性辅基，加入100.04g乙醇，控制搅拌转速为300rpm，水浴升温到50℃进行回流保温4h，保温结束后加入10.02g（0.054mol）对甲砜基苯甲醛，补加99.98g乙醇，加入乙醇钠调节pH到8.02，乙醇钠用量0.13g，升温到35℃开始保温，当保温反应5h后，加入0.11g氢氧化锂，保温1h后，缓慢降温，30min后，温度降到5℃，在5℃下保温20min，开始过滤，向滤饼中加入41.04g纯化水打浆，将滤饼烘干后，得到14.45g成品。
[0012]实施例2在500mL四口瓶中投加6.13g（0.059mol）甘氨酸乙酯，10.44g（0.059mol）Evans手性辅基，加入100.01g乙醇，控制搅拌转速为300rpm，水浴升温到50℃进行回流保温4h，保温结束后加入10.01g（0.054mol）对甲砜基苯甲醛，补加99.88g乙醇，加入乙醇钠调节pH到8.05，乙醇钠用量为0.14g，升温到35℃开始保温，当保温反应5h后，加入0.12g氢氧化锂，保温1h后，缓慢降温，30min后，温度降到4℃，在4℃下保温20min，开始过滤，向滤饼加入42.34g纯化水打浆，将滤饼烘干后，得到14.74g成品。
[0013]实施例3在500mL四口瓶中投加6.67g（0.065mol）甘氨酸乙酯，11.5g（0.065mol）Evans手本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，其特征在于，向反应容器中加入甘氨酸乙酯、Evans手性辅基、第一次加入乙醇，搅拌，水浴升温到50℃进行回流保温4h，加入对甲砜基苯甲醛、第二次加入乙醇，调节pH，升温至35
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50℃进行缩合反应，控制缩合反应的时间为5h，缩合反应结束，加入氢氧化锂，继续保温1h后，缓慢降温至4
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6℃，继续保温20min，过滤，打浆，将滤饼烘干，得到D
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乙酯。2.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，其特征在于，甘氨酸乙酯与Evans手性辅基的摩尔比为1:1
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1.2。3.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体D
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乙酯的制备方法，其特征在于，甘氨酸乙酯、第一次加入的乙醇、第二次加入的乙醇的质量比为5.57
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7.23:100.01
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100.1:99.88
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【专利技术属性】
技术研发人员：慕德志，赵肖泽，刘君，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：