一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法技术

本发明专利技术公开了一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，涉及医药中间体化学合成领域，用碘海醇水解物分别和乙酰氯、氯磺酸在有机碱催化下反应得到含杂质A和杂质B的反应液，再经过减压浓缩，加入有机相和水洗涤、分层，水层弃之，有机层滴加氢氧化钠水溶液，升温水解，分层，有机层弃之，水相调PH＝5

【技术实现步骤摘要】
一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体化学合成领域，具体是一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法。

技术介绍

[0002]碘海醇水解物又名5
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乙酰氨基
‑
N,N'
‑
双(2,3
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二羟基丙基)
‑
2,4,6
‑
三碘间苯二甲酰胺(CAS:31127
‑
80
‑
7)，是制备碘海醇和碘克沙醇的关键中间体。碘海醇碘化物(式0)在硫酸的催化下和醋酐发生酰化反应，再经过碱完全水解得到目标产物碘海醇水解物(式1)，因为水解不完全，会产生式(1A1)和式(1A2)两个乙酰酯化物杂质。在发生酰反应的过程中，其中的硫酸也会和羟基发生发应，生成式(1B1)和式(1B2)两个磺酸酯化物杂质。其杂质不控制会影响水解物的纯度，进而影响碘海醇和碘克沙醇的纯度，对检查用药存在着一定的安全隐患。目标产物碘海醇水解物(式1)和单羟基酯化物杂质的结构和产生过程如下所示。
[0003]
技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法。
[0005]本专利技术的技术解决方案如下：
[0006]一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，用碘海醇水解物分别和乙酰氯、氯磺酸在有机碱催化下反应得到含杂质A和杂质B的反应液，再经过减压浓缩，加入有机相和水洗涤、分层，水层弃之，有机层滴加氢氧化钠水溶液，升温水解，分层，有机层弃之，水相调PH＝5
‑
6后，浓缩去柱纯化，得杂质A的混合物和杂质B的混合物；
[0007]所述杂质A包括和和
[0008]所述杂质B包括和和
[0009]作为本专利技术的优选方案，所述碘海醇水解物和乙酰氯或氯磺酸的摩尔比为4
‑
10：1。
[0010]作为本专利技术的优选方案，所述碘海醇水解物和有机碱催化剂的摩尔比为0.01
‑
0.1。
[0011]作为本专利技术的优选方案，所述反应温度为0
‑
60℃。
[0012]作为本专利技术的优选方案，所述有机碱催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、三乙胺、吗啉、吡咯中的至少一种。
[0013]作为本专利技术的优选方案，所述加入有机相和水洗涤、分层所用的有机相为正己烷、正庚烷、等烷烃和甲苯、二甲苯溶剂中的至少一种。
[0014]作为本专利技术的优选方案，所述水解的温度为10
‑
50℃。
[0015]反应原理如下：
[0016][0017]本专利技术的有益效果是：本专利技术的工艺路线短，合成的杂质粗品纯度相对较高，更有利于柱纯化。
附图说明
[0018]图1为实施例1中的式1A1和式1A2的混合物色谱图；
[0019]图2为实施例2中的式1B1和式1B2的混合物色谱图。
具体实施方式
[0020]为了更安全的指导用药，对其进行研究发现，单羟基酯化物杂质很难通过富集纯化得到，单羟基酯化物杂质也很难通过碘海醇碘化物(式0)在硫酸的催化下和醋酐发生酰化反应，再经过碱水解得到目标产物碘海醇水解物(式1)这一过程实现，为此我们对其进行合成制备研究，通过用碘海醇水解物(式1)和乙酰氯、在有机碱催化下反应得到含(式1A)的反应液，再经过减压浓缩，加入有机相和水洗涤、分层，水层弃之，有机层滴加片碱配置成的氢氧化钠水溶液，升温水解，分层，有机层弃之，水相调PH＝5
‑
6后，浓缩去柱纯化，得(式1A1)和(式1A2)的混合物。
[0021]通过用碘海醇水解物(式1)和氯磺酸、在有机碱催化下反应得到含(式1B)反应液，再经过减压浓缩，加入有机相和水洗涤、分层，水层弃之，有机层滴加片碱配置成的氢氧化钠水溶液，升温水解，分层，有机层弃之，水相调PH＝5
‑
6后，浓缩去柱纯化，得(式1B1)和(式1B2)的混合物。
[0022]上述专利技术中碘海醇水解物和乙酰氯或氯磺酸的摩尔比为4
‑
10，次优5
‑
9，再优为6
‑
8.碘海醇水解物和有机碱催化剂的摩尔比为0.01
‑
0.1；优选0.04
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0.06；其酯化反应温度为0
‑
60℃，次优10
‑
50℃，再优为20
‑
40℃。
[0023]其中加入的有机碱催化剂为4
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二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、三乙胺、吗啉、吡咯等有机碱中的一种。
[0024]其中加入有机相和水洗涤、分层所用有机相为、正己烷、正庚烷、等烷烃和甲苯、二甲苯等溶剂。
[0025]其中加碱水解时的温度为：10
‑
50℃，优选20
‑
40℃。
[0026]以下以具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明。
[0027]实施例1碘海醇水解物单羟基乙酰酯化杂质合成
[0028]将(16.49g 129.08mmol)乙酰氯(AcCl)投入反应瓶中，控温3℃，开启搅拌将式1化合物(22.42g 30.01mmol)、(0.21g 1.7mmol)4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)投入反应瓶中，升温30℃反应4小时，得到含(式1A)的反应液，反应液减压浓缩至干，加入200ml正己烷加热溶清，加入水洗涤、分层，洗涤至水层PH＝6.5。水层弃之，有机层滴加3.61g片碱配置成2wt％的氢氧化钠水溶液，升温至30℃水解3小时，趁热分层，有机层弃之，水相调PH＝5.5后浓缩去柱纯化，得(式1A1)和(式1A2)的混合物1.02g，纯度90.9％。
[0029]检测方法：
[0030]色谱柱：YMC
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PackODS
‑
AQ
[0031]流动相A：甲胺水，流动相B：乙腈
[0032]洗脱程序：
[0033]时间(min)流动相A(％)流动相B(％)0100010955258515402575
[0034](式1A1)和(式1A2)的混合物色谱图参考图1和下表：
[0035]<峰表>
[0036]检测器A 254nm
[0037]峰号保留时间面积高度面积％理论塔板数(USP)拖尾因子分离度(USP)114.0962097424400.1533221
‑‑‑‑
214.2501298316660.107918
‑‑
0.32315.132190928197741.40553481.11.97419.5513043735530.221135801.218.06520.737146174127501.0787196
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，用碘海醇水解物分别和乙酰氯、氯磺酸在有机碱催化下反应得到含杂质A和杂质B的反应液，再经过减压浓缩，加入有机相和水洗涤、分层，水层弃之，有机层滴加氢氧化钠水溶液，升温水解，分层，有机层弃之，水相调PH＝5
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6后，浓缩去柱纯化，得杂质A的混合物和杂质B的混合物；所述杂质A包括所述杂质B包括2.根据权利要求1所述的一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，所述碘海醇水解物和乙酰氯或氯磺酸的摩尔比为4
‑
10：1。3.根据权利要求1所述的一种碘海醇水解物单羟基酯化杂质制备方法，其特征在于，所述碘海醇水解物和有机碱催化剂的摩尔比为0.01

【专利技术属性】
技术研发人员：任永辉，邹剑，周中平，肖春雷，钱志达，
申请(专利权)人：江西兄弟医药有限公司，
类型：发明
国别省市：