一种高纯度加巴喷丁的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度加巴喷丁的合成方法，包括以下步骤：(1)将1,1

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度加巴喷丁的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化学品合成
，尤其涉及一种高纯度加巴喷丁的合成方法。

技术介绍

[0002]加巴喷丁(Gabapentin)，化学名称为1
‑
(氨甲基)环己基乙酸，为γ
‑
氨基丁酸(GABA)类似物，由美国的Warner
‑
Lambert公司研发，于1993年在英国上市。加巴喷丁作为新一代抗癫痫药物，尤其使治疗范围扩大到神经病理性疼痛、可抗焦虑症等，其具有不良反应轻微且持续时间短，并且不经肝代谢等优点。
[0003]加巴喷丁的制备方法、剂型、药理、杂质及相关性研究的报道十分活跃，其主要制备方法为：以1,1
‑
环己基二乙酸单酰胺为原料，经过与次氯酸钠/液碱发生霍夫曼降解反应，环合成内酰胺，离心得到内酰胺，内酰胺加入盐酸水解，再中和得到加巴喷丁粗品；加巴喷丁粗品再用有机溶剂脱水转晶得到加巴喷丁产品(例如公开号为CN102093237A的中国专利文献)。
[0004]公开号为CN107011197A的中国专利文献公开了一种连续制备加巴喷丁的方法，通过1,1
‑
环己基二乙酸单酰胺在较高温度下发生霍夫曼重排反应，生成的异氰酸酯直接水解得到多巴喷丁。
[0005]上述工艺中，加巴喷丁的主要工艺杂质产生于霍夫曼降解反应。霍夫曼降解反应属于强烈放热反应，在大生产时反应温度难以控制，而温度高的情况下，过量的次氯酸钠会与霍夫曼降解的中间态和加巴喷丁继续反应产生杂质，特别是RT为4.5
‑
9.5min会产生多个杂质，特别是RT为6.99min左右和8.20min左右的杂质不易去除。
[0006]目前控制这类杂质产生的方法就是严格控制次氯酸钠用量或者欠量加次氯酸钠，严格控制反应温度。次氯酸钠本身稳定差，物料配比的精确性在实际生产过程中很难做到尽善尽美，导致产品质量和收率上不稳定。
[0007]因此，开发一种可以有效避免上述问题的工艺路线是工业化生产加巴喷丁的关键。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种高纯度加巴喷丁的合成方法，制得的加巴喷丁产品纯度高，工艺稳定可控，适合工业化生产。
[0009]本专利技术的技术方案如下：
[0010]一种高纯度加巴喷丁的合成方法，包括以下步骤：
[0011](1)将1,1
‑
环己基二乙酸单酰胺加入水中，降温至
‑
5～15℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液，保温反应至完全；在
‑
5～15℃下，调节反应体系pH至2
‑
5，处理后得到氯胺中间体；
[0012](2)氯胺中间体经水解和环合得到加巴喷丁内酰胺，再盐酸水解、中和、转晶后得到高纯度的加巴喷丁。
[0013]在本专利技术中，反应监控1,1
‑
环己基二乙酸单酰胺完全转化后，调节反应体系pH至2
‑
5，分离出加巴喷丁氯胺中间体，再将氯胺中间体经环合成内酰胺、盐酸水解、中和转晶，最终得到高纯度的加巴喷丁产品。
[0014]本专利技术将霍夫曼降解反应的中间态从原反应体系中分离出来，从而使中间态和后续产物加巴喷丁与霍夫曼降解体系中过量的次氯酸钠分离，避免过量的次氯酸钠与霍夫曼降解的中间态和加巴喷丁继续反应产生杂质，提高加巴喷丁产品的纯度。
[0015]一般情况下，霍夫曼降解反应的中间态不稳定，很难从反应体系中分离出来，而在本专利技术的研发过程中，专利技术人意外发现以1,1
‑
环己基二乙酸单酰胺为原料进行霍夫曼降解反应，调节反应体系pH至2
‑
5时，反应体系中有大量固体析出，经后处理可得到稳定的氯胺中间体，通过检测析出固体为2
‑
(1
‑
(2
‑
(氯氨基)
‑2‑
氧乙基)环己基)乙酸，其结构式为：
[0016][0017]本专利技术的反应过程如下所示：
[0018][0019]步骤(1)中，因为没有加入中间态继续反应所需要的碱，且中间态后续会分离出来，因此次氯酸钠用量可以略微过量，不用精确控制。
[0020]优选的，步骤(1)中，1,1
‑
环己基二乙酸单酰胺和次氯酸钠的摩尔比为1:(1.0～1.1)。
[0021]步骤(1)中，反应结束后，在
‑
5～15℃下，调节反应体系pH至2
‑
5时，会有大量固体析出，析出固体即为加巴喷丁氯胺中间体。pH偏低可能会产生新杂质，pH偏高中间态氯胺收率会降低。
[0022]优选的，步骤(1)中，在
‑
5～15℃下，调节反应体系pH至2
‑
5，保温1
‑
3h。
[0023]析出的固体可直接离心或者用有机溶剂萃取浓缩得到氯胺中间体。萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中一种或者多种。
[0024]优选的，步骤(2)包括：
[0025](2
‑
1)在10
‑
30℃下，分批将所述的氯胺中间体加入到液碱中，加完保温10
‑
30℃反应至完全；调节反应体系pH至弱碱性，升温回流6
‑
10h；降温，处理后得到加巴喷丁内酰胺；
[0026](2
‑
2)将所述的加巴喷丁内酰胺加入到盐酸中回流至反应终点，加水降温析出加巴喷丁盐酸盐；
[0027](2
‑
3)将加巴喷丁盐酸盐加入水中，用液碱调节pH至6.5
‑
11.5，降温离心，得到加巴喷丁水合物；
[0028]将所述的加巴喷丁水合物脱水转晶，得到高纯度的加巴喷丁。
[0029]步骤(2
‑
1)中，液碱浓度为10
‑
30％；氯胺中间体和液碱摩尔比为1:(4.0～5.0)。液碱过少时反应不完全，液碱过多时废水废盐增加。
[0030]优选的，步骤(2
‑
1)中，调节反应体系pH至7.1
‑
8.5升温回流。
[0031]步骤(2
‑
2)中，盐酸浓度为18
‑
30％；加巴喷丁内酰胺和盐酸摩尔比为1:(2.0～3.0)。盐酸过少时反应体系浓稠，反应不完全，盐酸过多时，对生产环境不友好。
[0032]步骤(2
‑
2)中，加水降温析出加巴喷丁盐酸盐时，加水量为加巴喷丁内酰胺质量的0.3
‑
0.5倍。加水量太多导致产物收率低，加水量太少体系浓稠，析晶效果不好。
[0033]步骤(2
‑
3)包括：将加巴喷丁盐酸盐加入水中，用液碱调节pH至体系溶清，加入活性炭搅拌后过滤；滤液继续用液碱调节pH至6.5
‑
11.5，降温，离心得到加巴喷丁水合物；将加巴喷丁水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度加巴喷丁的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1,1
‑
环己基二乙酸单酰胺加入水中，降温至
‑
5～15℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液，保温反应至完全；在
‑
5～15℃下，调节反应体系pH至2
‑
5，处理后得到氯胺中间体；(2)氯胺中间体经水解和环合得到加巴喷丁内酰胺，再盐酸水解、中和、转晶后得到高纯度的加巴喷丁。2.根据权利要求1所述的高纯度加巴喷丁的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，在
‑
5～15℃下，调节反应体系pH至2
‑
5，保温1
‑
3h。3.根据权利要求1所述的高纯度加巴喷丁的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的处理为：直接离心或者用有机溶剂萃取浓缩得到氯胺中间体。4.根据权利要求3所述的高纯度加巴喷丁的合成方法，其特征在于，萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中一种或者多种。5.根据权利要求1所述的高纯度加巴喷丁的合成方法，其特征在于，步骤(2)包括：(2
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1)在10
‑
30℃下，分批将所述的氯胺中间体加入到液碱中，加完保温10
‑
30℃反应至完全；调节反应体系pH至弱碱性，升温回流6
‑
10h；降温，处理后得到加巴喷丁内酰胺；(2
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2)将所述的加巴喷丁内酰胺加入到盐酸中回流至反应终...

【专利技术属性】
技术研发人员：林力波，翁德英，黄有明，沈如恩，房晓璐，翁伟铭，邱黄花，张利军，杨利君，徐梦伟，杨雪莲，
申请(专利权)人：浙江竹子制药有限公司，
类型：发明
国别省市：