一种高纯度氨己烯酸的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学制备领域，具体涉及一种高纯度氨己烯酸的制备方法：化合物I在碱性条件下水解，进一步经过上Boc保护，盐酸中和、游离，脱Boc保护，加碱和晶种制备得到高纯度的氨己烯酸，采用本发明专利技术的制备方法具有产品纯度高，收率高，成本低，可用于工业化生产等优点，。。。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度氨己烯酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学制备领域，具体涉及一种高纯度氨己烯酸的制备方法。

技术介绍

[0002]氨己烯酸是一种选择性、不可逆的GABA转氨酶抑制剂，用于其他抗癫痫疗法无效的难治性部分发作癫痫的辅助治疗和婴儿痉挛症。与同类产品相比竞争优势有：与加巴喷丁相比，氨己烯酸的生物利用度更高，半衰期也更长，而氨已烯酸有效作用时间亦明显长于半衰期。氨己烯酸可治疗其他抗癫痫药无效的癫痫，特别是部分性发作（主要用于控制复杂的部分性发作）患者，在顽固性癫痫的治疗上却有着不可替代的作用。目前在国外，氨己烯酸已取代促肾上腺皮质激素成为婴儿痉挛症一线治疗药物，结构如下所示：
[0003]关于氨己烯酸的合成，国内外相关专利和文献主要报道了以下四条合成路线：路线一：原研公司参考专利US4178463A合成路线如下，，该合成路线以1,4
‑
二氯
‑2‑
丁烯a与丙二酸二乙酯b为原料，在碱性条件下反应生成2
‑
乙烯基环丙烷
‑
1,1
‑
二乙基二羧酸酯c，后与氨气在高压下反应形成3
‑
甲酰氨基
‑5‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮d，进一步水解，脱羧得到氨己烯酸，该路线采用的原料1,4
‑
二氯
‑2‑
丁烯价格昂贵，且其为一种致癌剂，在操作时需要采取严格的安全措施。
[0004]中国专利CN20181075401.8也采用了与之类似的工艺路线。
[0005]路线二：参考专利EP2537827A1合成路线如下，，该合成路线以丁二酰亚胺e为原料，在醇溶剂中经硼氢化钠还原得到化合物f，再与格氏试剂反应得到化合物g，最后水解得到氨己烯酸。
[0006]路线三：参考专利EP0116257A1合成路线如下，
，该路线以5
‑
氧代
‑2‑
吡咯烷基乙腈（h）为原料经钯催化，氧化反应，消除，水解得到目标产物，其起始原料h无厂家供应，原料可得性差，并且第三步消除反应需要升温至140~180℃反应，不适合工业化生产。
[0007]路线四：参考专利EP0546906A2合成路线如下，，该路线以赤藓糖醇I为原料，经形成双键的消除过程，Claisen重排和Overman重排等步骤，最后水解得到目标产物。
[0008]上述四条工艺路线，均普遍存在以下两个难以克服的问题：问题一：上述四条工艺路线的最后一步均为在酸碱催化的条件下进行酰胺的水解反应，水解之后得到目标产物氨己烯酸，氨己烯酸在水解的条件下会继续产生杂质I，目前报道的所有文献中提到的氨己烯酸的精制方法均难以清除该杂质，甚至在很多精制条件下，该杂质还有富集的效果，即精制后该杂质还略有提高：；问题二：氨己烯酸分子具有小分子量、大极性的特点，且同时含有羧酸和伯氨基结构，可以与有机和无机碱形成相应的羧酸盐，也可以与各种中强度以上的酸类形成相应的各种酸的盐，这两种形式的盐在极性溶剂中都有极大的溶解度，只有溶液体系的pH值为其等电点（pH7
‑
8）附近时，溶解度变小，但在含有高浓度有机或无机盐的溶液体系中，即使pH值在7
‑
8，由于有机或无机盐（盐类）的溶液体系的增溶作用，使体系中的氨己烯酸仍然有很
大的溶解度，导致无法饱和析出。因此，在上述四条工艺路线的最后一步酸碱催化酰胺水解反应中，反应结束后，溶液体系为高浓度的强酸或强碱+有机或无机溶液体系，并且此时氨己烯酸以酸加成盐或碱加成盐的形式存在，一般后处理都需要加入碱或酸进行中和，此时溶液体系成为高浓度的盐溶液，会导致难以将体系中的氨己烯酸与大量的盐类进行高收率高效率的分离，产物收率降低。
[0009]如US4178463A（路线一），用盐酸+醋酸/水体系水解酰胺键，反应结束后，采用氨水中和后，为进一步分离纯化氨己烯酸酸加成盐，采用了IR120强酸性阳离子交换树脂进行脱盐，浓缩脱盐后的溶液，用丙酮重结晶，得到纯品氨己烯酸。本专利技术人重复了该文献的后处理方法，发现由于阳离子交换树脂的交换容量很低（相当于2gNa
+
/1000ml），对1ml中和后的反应液进行脱盐，大约需要10
‑
12ml（即10倍以上）体积的树脂方可，并且需要30
‑
50ml的洗脱液，处理非常繁琐，且废液产生量巨大，更为重要的是树脂脱盐过程会吸附反应液中大约30%的氨己烯酸产品，导致收率大量损失。
[0010]中国专利CN20181075401.8，采用和US4178463A（路线一）类似的工艺路线，在路线一基础上，针对树脂纯化进行了改进，其采用制备烯酸酯衍生物，进一步重结晶、水解纯化制备氨己烯酸。
[0011]再如EP2537827A1（路线二），用KOH/水+异丙醇体系水解酰胺键，反应结束后，加入冰醋酸中和，异丙醇/水重结晶，最终得到氨己烯酸的收率仅有60%；其引用的美国专利US6090979记载收率为87%（实施例1），产物熔点为178.5℃
‑
179℃（氨己烯酸游离碱熔点为209℃），即该专利报道方法实际上还存在氨己烯酸盐，并不是得到了氨己烯酸游离碱。
[0012]再如专利EP0116257A1（路线三），用盐酸水解酰胺键，反应结束后，用有机碱三乙胺中和，再用乙醇/异丙醇重结晶，最终得到氨己烯酸的收率只有19.8%（1.97g化合物k得到450mg氨己烯酸）。
[0013]而专利EP0546906A2（路线四），仅提到用盐酸在乙酸乙酯中水解化合物q后，未经中和，得到的是氨己烯酸盐酸盐。最终氨己烯酸API必须是游离态，因此其仍然面临需要除去氯离子的问题。
[0014]综上所述，氨己烯酸现有的合成路线都存在反应收率低，难以将氨己烯酸与大量的盐类进行高收率高效率的分离，并且杂质I难以去除，工艺成本高等缺点。因此，开发一条收率高、成本低、产物纯度高、利于工业化生产的工艺路线是十分必要的。

技术实现思路

[0015]为解决以上问题，本申请提供了一种可以制备高纯度氨己烯酸的方法，收率高，可以用于工业化大规模生产，降低生产成本。
[0016]本专利技术的技术方案在于提供一种高纯度氨己烯酸的制备方法，包括以下步骤：步骤a：化合物（I）经碱水解得到含化合物（II）的溶液；步骤b：将步骤a所得的含化合物（II）的溶液和二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应，得到含化合物（III）的溶液；步骤c：向步骤b所得的含化合物（III）的溶液中加入有机溶剂A萃取，水相用酸调节PH为2.5
‑
3.5，再加入有机溶剂A萃取，收集有机相，浓缩，加入有机溶剂B继续浓缩得到化合物（IV）；
步骤d：将步骤c所得的化合物（IV）加入含氯化氢的有机溶剂中，脱去氨基保护基得到化合物（V）；步骤e：将步骤d所得的化合物（V）溶于有机溶剂C，加入三乙胺和少量氨己烯酸晶种，搅拌2
‑
3 h，过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度氨己烯酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：，步骤a：化合物（I）经碱水解得到含化合物（II）的溶液；步骤b：将步骤a所得含化合物（II）的溶液和二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应，得到含化合物（III）的溶液；步骤c：向步骤b所得含化合物（III）的溶液中加入有机溶剂A萃取，取水相用酸调节pH为2.5
‑
3.5，再加入有机溶剂A萃取，收集有机相，浓缩，加入有机溶剂B继续浓缩得到化合物（IV）；步骤d：将步骤c所得的化合物（IV）加入含氯化氢的有机溶剂中，脱去氨基保护基得到化合物（V）；步骤e：将步骤d所得的化合物（V）溶于有机溶剂C，加入三乙胺和氨己烯酸晶种，搅拌2
‑
3 h，过滤，干燥得到氨己烯酸。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的碱选自氢氧化钾，所述步骤a中碱水解的反应温度为80
‑
90℃，所述步骤a中碱水解的反应时间为30
‑
40 h。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的二碳酸二叔丁酯和化合物（I）的摩尔比为1:1；所述步骤b中氨基保护反应的所用的溶剂为四氢呋喃。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中氨基保护反应的反应温度为20
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30℃，反应时间为7
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9 h。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的有机溶剂A选自二氯甲烷，有机溶剂B选自乙酸乙酯。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中调节pH的酸为盐酸。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c为：向步骤b所得的含化合物（III...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢铁刚，张勇，朱华，熊飞，汪佐良，胡同军，佘洪强，邹洁，周亚洁，徐佳瑜，吴学银，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：