一种氨甲环酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氨甲环酸的合成方法，包括以下步骤：(1)将氨甲苯酸加入水中，加入浓硫酸，升温溶清，过滤后滤液氢化还原，再通过后处理得到氨甲苯酸氢化液；(2)将氨甲苯酸氢化液转入电渗析淡水罐中进行电渗析；电渗析过程中控制淡水罐内pH为6.5

【技术实现步骤摘要】
一种氨甲环酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化学品合成，尤其涉及一种高纯度的氨甲环酸的合成方法。

技术介绍

[0002]氨甲环酸氨甲环酸(Tranexamic acid)，又名传明酸、凝血酸、止血环酸，化学名称为反
‑4‑
氨甲基环己基甲酸，是一种有机化合物，化学式为C8H
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NO2，主要用作止血药，也作为二线方案用于因子
Ⅷ
缺乏的血友病患者手术前后的辅助治疗，并且还可用于遗传性血管性水肿，同时其退黑除斑的功效比维生素C高约50倍，是果酸的近10倍左右。
[0003]氨甲环酸于1986年首次被FDA批准为注射剂，商品名为Cyklokapron。与其他抗纤溶药物相比，具有副作用小的优点，常用于治疗功能性子宫出血和子宫肌瘤引起的大出血。此外，氨甲环酸也是一些具有潜在生物活性化合物的重要合成嵌段。
[0004]公告号为CN107954887B的中国专利公开了一种制备氨甲环酸的方法，包括将氨甲苯酸、水、浓硫酸、催化剂加入反应容器中搅拌加热，然后通入氢气进行氢化反应，得到氢化反应液；再将氢化反应液和浓硫酸加入反应容器中，升温至180℃至200℃，保温搅拌进行转化反应，得到氨甲环酸。该方法中在酸性条件下进行转化反应，转化效果不好，得到的产物中反式(氨甲环酸)比例较低。
[0005]在氢化过程中，氨基环酸氢化会产生去氨基的杂质(4
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甲基环己基甲酸)，在美国药典中按未知杂质控制，限度不得过0.05％。该杂质在水中溶解度较差，而氨甲环酸是在水体系中重结晶，因此，通过后期的重结晶很难去除该杂质，现有技术中大多是通过多次精制使得该杂质符合药典要求。
[0006]公告号为CN100336799C的中国专利公开了目前合成氨基环酸的主要方法，包括以下步骤：氨甲苯酸硫酸盐溶液氢化还原得到氨基环酸(顺反异构混合液)；上述混合液加入碳酸钡去除硫酸根；滤液加入氢氧化钡进行高温转化；高温转化终点液通入二氧化碳等方法使得钡盐沉淀去除钡离子；滤液浓缩析晶或者加入溶剂析晶得到氨甲环酸。该方法通过加入钡盐去除氢化液中的硫酸根离子，该方法存在如下不足：(1)加入的钡盐量很难控制，钡盐加入量较少时硫酸根无法去除完全，钡盐加入量较多时析出的盐里面会混盐且产品可能析出；(2)同时硫酸钡很细很难离心分离，且硫酸钡容易透过至滤液中；(3)会产生大量的硫酸钡危险固废；(4)得到的氨甲环酸粗品溶液中，氢化过程产生的关键杂质4
‑
甲基环己基甲酸含量较高，影响重结晶效果，且重结晶母液中杂质富集后不能直接套用。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种氨甲环酸的合成方法，该方法操作简单可控，不会产生危险固废，可将产品中4
‑
甲基环己基甲酸含量控制在限度以下。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种氨甲环酸的合成方法，包括以下步骤：
[0010](1)将氨甲苯酸加入水中，加入浓硫酸，升温溶清，过滤后滤液氢化还原，得到氨甲
苯酸氢化液；
[0011](2)将氨甲苯酸氢化液转入电渗析淡水罐中进行电渗析；电渗析过程中控制淡水罐内pH为6.5
‑
8.5；
[0012](3)电渗析结束后，向淡水罐内的电渗析终点液中加入碱，升温进行转位反应，再通过后处理得到所述的氨甲环酸。
[0013]本专利技术的化学反应过程为：
[0014][0015]在氨甲苯酸氢化过程中会产生4
‑
甲基环己基甲酸杂质，该杂质在水中溶解度较差，而氨甲环酸是在水体系中重结晶精制，通过后期的重结晶很难去除该杂质。
[0016]本专利技术在氢化后，采用电渗析去除氨甲苯酸氢化液中的硫酸根，硫酸根可以去除彻底并且不产生硫酸钡等危险固废；另外，在电渗析过程中控制淡水罐内pH为6.5
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8.5，在该pH值范围内，4
‑
甲基环己基甲酸成离子状态，可通过电渗析去除，而中间体4
‑
氨甲基环己基甲酸在该pH值范围内不带电，在电渗析过程中保留在淡水罐内。经电渗析去除硫酸根、4
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甲基环己基甲酸杂质后，再加碱进行高温转位反应，可获得高纯度的氨甲环酸，产品中可将4
‑
甲基环己基甲酸的含量控制在0.02％以下。
[0017]在本专利技术中，电渗析过程中淡水罐内的pH值控制至关重要，当pH值在6.5以下时，4
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甲基环己基甲酸部分成非离子态，通过电渗析就无法去除完全；且4
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氨甲基环己基甲酸部分成离子态，被电渗析去除，产品收率降低；当pH值在8.5以上时，4
‑
氨甲基环己基甲酸部分成离子态，被电渗析去除，产品收率降低。
[0018]优选的，将氨甲苯酸氢化液转入电渗析淡水罐中之前，将氨甲苯酸氢化液浓缩至氨甲环酸浓度为10
‑
15％。氨甲苯酸氢化液浓度低时，处理量太低影响产能，浓度过高，电渗析效率降低，除杂速度降低(特别是4
‑
甲基环己基甲酸)。
[0019]优选的，步骤(2)中，电渗析电压为100
‑
200V，电流为60
‑
80A。
[0020]优选的，步骤(2)中，当淡水罐内电导率不大于500us/cm2时，电渗析结束。
[0021]进一步的，当淡水罐内电导率不大于100us/cm2时，电渗析结束。
[0022]优选的，步骤(3)中，所述的碱为氢氧化钡。
[0023]优选的，步骤(3)中包括：
[0024](3
‑
1)电渗析结束后，将电渗析终点液浓缩后加入碱，升温进行转位反应；
[0025](3
‑
2)向转位反应液中通入二氧化碳，离心回收碳酸钡，回收的碳酸钡重新合成氢氧化钡进行套用；滤液浓缩后，降温析晶得到氨甲环酸，重复多次后母液并入下批电渗析终点液中进行转位反应。
[0026]优选的，步骤(3
‑
1)中，电渗析终点液浓缩时，浓缩出水量为浓缩总体积的60
‑
70％。
[0027]优选的，步骤(3
‑
2)中，浓缩、降温析晶至少重复两次；第一次浓缩出的水量为第一
次浓缩总体积的60
‑
70％；第二次浓缩出的水量为第二次浓缩总体积的50
‑
60％。浓缩量对产品收率及质量均有影响，浓缩量高，氨甲环酸异构体析出；浓缩量低，收率降低。
[0028]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0029]常规方法通过加入氢氧化钡或者碳酸钡去除氢化液中的硫酸根离子，该方法存在如下不足：
①
加入的钡盐量很难控制，加少硫酸根去除完全，加多析出的盐里面会混盐且产品可能析出；
②
硫酸钡很细为纳米级微粒，很难离心，且硫酸钡容易透过至滤液中；
③
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨甲环酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将氨甲苯酸加入水中，加入浓硫酸，升温溶清，过滤后滤液氢化还原，得到氨甲苯酸氢化液；(2)将氨甲苯酸氢化液转入电渗析淡水罐中进行电渗析；电渗析过程中控制淡水罐内pH为6.5
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8.5；(3)电渗析结束后，向淡水罐内的电渗析终点液中加入碱，升温进行转位反应，再通过后处理得到所述的氨甲环酸。2.根据权利要求1所示的氨甲环酸的合成方法，其特征在于，将氨甲苯酸氢化液转入电渗析淡水罐中之前，将氨甲苯酸氢化液浓缩至氨甲环酸浓度为10
‑
15％。3.根据权利要求1所示的氨甲环酸的合成方法，其特征在于，电渗析电压为100
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200V，电流为60
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80A。4.根据权利要求1所示的氨甲环酸的合成方法，其特征在于，当淡水罐内电导率不大于500us/cm2时，电渗析结束。5.根据权利要求1所示的氨甲环酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：林力波，翁德英，黄有明，沈如恩，房晓璐，翁伟铭，邱黄花，张利军，杨利君，徐梦伟，杨雪莲，
申请(专利权)人：浙江竹子制药有限公司，
类型：发明
国别省市：