一种合成及精制(S)-普瑞巴林的方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，具体公开了一种合成及精制(S)‑普瑞巴林的新方法，包括：以(R)‑(‑)‑3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸为原料，经过Hoffman降解得到(S)‑普瑞巴林反应液，再升温回流闭环，萃取脱溶后得到中间体(S)‑4‑异丁基‑2‑吡咯烷酮；再利用无机酸进行水解开环，得到(S)‑普瑞巴林粗品，重结晶后得到高纯度普瑞巴林精品。本发明专利技术方法反应条件均较温和、反应稳定可控，不需要特殊的试剂和反应条件即能够得到高纯度、高收率的(S)‑普瑞巴林，是一条适合工业化放大生产的工艺。

A method of synthesis and refining (s) - pregabalin

【技术实现步骤摘要】
一种合成及精制(S)-普瑞巴林的方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种合成及精制(S)-普瑞巴林的方法。
技术介绍
普瑞巴林((S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanoicacid)，化学名为(S)-(-)-3-氨甲基-5-甲基己酸，其具体结构式如下式，由于普瑞巴林与γ-氨基丁酸(GABA)具有类似结构的物质，会竞争性地与GABA受体结合产生抑制兴奋传导的作用，因此在临床上常作为抗癫痫及治疗神经疼痛的药物。近年来癫痫已是当今医学面对的难题，它是一种神经系统发作性疾病，是神经系统常见疾病之一，目前市场上抗癫痫的药物较多，加巴喷丁治疗神经性疼痛临床报道很多，普瑞巴林结构与加巴喷丁不同，止痛效果要优于加巴喷丁，已得到临床试验证明，同时普瑞巴林已在英国、美国等多个国家获批上市。目前，已有众多现有文献报道了普瑞巴林的制备方法，例如公开号为CN106748850A和CN109678737A的专利申请文献均公开了以(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在次氯酸钠和碱金属氢氧化物的作用下发生霍夫曼重排得到普瑞巴林。但是，在上述以(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料，经过Hoffman降解合成(S)-普瑞巴林的工艺过程中，发现有普瑞巴林环化物(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮形成，其存在大大影响了普瑞巴林的收率和纯度，该环化物的具体结构式如下：为了去除普瑞巴林制备过程中产生的杂质，进一步提高目标产物普瑞巴林的纯度和收率，本专利技术提供了一条能工业化生产高纯度、高收率的普瑞巴林的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种一种合成及精制(S)-普瑞巴林的方法，该方法进一步提高了(S)-普瑞巴林的纯度和收率，且该方法操作简单、制备成倍低，非常适合工业化大规模生产应用。本专利技术采用的技术方案如下：一种合成及精制(S)-普瑞巴林的方法，包括以下步骤：(1)重排环合：在碱的水溶液中，将(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸盐水溶液进行重排反应，得到的重排反应液再升温回流3～20h闭环，萃取产物、蒸干溶剂得到(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮；(2)将(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮与无机酸水溶液进行水解反应，再加入无机碱中和后得到(S)-普瑞巴林粗品，再经过重结晶得到普瑞巴林精品。具体反应式如下:(一)步骤(1)中：所述的碱为水溶性碱金属氢氧化物，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，进一步优选为氢氧化钠。所述的碱性水溶液的质量分数为5～40％，优选为25～35％。所述的次氯酸钠水溶液的质量分数为5～15％。以有效成分计，所述的(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸盐和碱的摩尔比为1：0.9～3.0：2～10，优选为1：1.0～1.1：、、。所述重排反应具体包括：将(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸加入到碱的水溶液中，20℃以下滴加次氯酸盐水溶液，滴加完毕后保温反应1～2h，再升温至30～80℃保温1～2h，再降温至10～35℃，加入无机酸调节反应体系的pH值得到重排反应液。优选地，将(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸加入到碱的水溶液中，-5～0℃滴加次氯酸盐水溶液，滴加完毕后保温反应1～2h，先升温至40～50℃保温1～2h，再降温至10～20℃，加入无机酸调节反应体系的pH值得到重排反应液。所述升温的速率为2～10℃/h，优选的升温速率为4～6℃/h。所述的无机酸为盐酸、硫酸或磷酸，优选为盐酸。所述的pH值为7～12，优选为8.5～9.5。优选地，将重排反应液升温至90～110℃回流反应8～20h，利用与水不相容的溶剂萃取产物，蒸干溶剂后得到(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮。所述的与水不相容的溶剂为氯代烃、多氯代烃、芳香烃、醚类或脂类溶剂。所述的溶剂具体为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲苯，优选为二氯甲烷或三氯甲烷。所述溶剂的用量为(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的1～20倍。(二)步骤(2)中：优选地，将(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮与无机酸水溶液混合后升温至80～140℃回流5～24h进行水解反应。优选的水解温度为105～115℃。所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的至少一种，优选为盐酸。所述无机酸的质量浓度为5～50％，优选为10％～30％。所述的(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮与无机酸的摩尔比为1：1.5～15，优选为1：4～8。优选地，加入无机碱调节pH至5.0～6.5后，再降温至-10～30℃搅拌1～2h后过滤得到(S)-普瑞巴林粗品。所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水或三乙胺。所述重结晶具体包括：将(S)-普瑞巴林粗品与醇溶液混合后加入脱色剂，依次经过升温回流脱色、过滤、冷却结晶、过滤干燥，得到普瑞巴林精品。所述的醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇中至少一种醇的水溶液，醇溶液的体积浓度为30～90％。所述的脱色剂为活性炭、打孔吸附树脂或硅藻土。所述升温回流脱色的温度为60～110℃，时间为0.5～1h，该温度一般为溶剂的回流温度，以溶清温度为准。所述的冷却指将滤液的温度降到-15～15℃，优选为-5～5℃。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术在精制过程中，将含有杂质(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮的(S)-普瑞巴林粗品先转化为高纯度的(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮，再进行水解开环即可制得高纯度的(S)-普瑞巴林，其不仅大大提高了摩尔收率，还简化了工艺步骤，具有极大的经济效益。(2)本专利技术合成和精制反应条件均较温和，反应稳定可控，不需要特殊的试剂和反应条件，且所用原料少、所需步骤也较少，整条路线的收率高达80％以上，副产物少，产品纯度高达99.9％以上，制得了(S)-普瑞巴林精品，能实现(S)-普瑞巴林的精品化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术研究作进一步阐述，但是这些实施例不对本专利技术构成任何限制。实施例1：(1)制备(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮：向1000mL烧瓶中加入250mL水、70g氢氧化钠，搅拌至溶解，冷却至-5℃-0℃，再向混合体系中分批加入100g(0.53mol)(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(CAS181289-33-8)，加入过程中保持反应温度在0℃以下，再滴加质量分数为11.4％的次氯酸钠水溶液355g，加完后在-10℃-0℃条件下保温2h，再缓慢升温至40-50℃，保温反应5h，再降温至15℃，滴加约55mL浓盐酸调节pH至8.5-9.0，得到重排反应液；于室温下，将得到重排反应液搅拌加热至100-108℃回流，回流反应12h，冷却至室温，用200ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成及精制(S)-普瑞巴林的方法，包括以下步骤：/n(1)重排环合：在碱性水溶液中，将(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸盐水溶液进行重排反应，再将得到的重排反应液升温回流反应3～20h，萃取产物、蒸干溶剂得到(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮；/n(2)水解中和：将(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮与无机酸水溶液进行水解反应，再加入无机碱中和后得到(S)-普瑞巴林粗品，再经过重结晶得到普瑞巴林精品。/n

【技术特征摘要】
1.一种合成及精制(S)-普瑞巴林的方法，包括以下步骤：
(1)重排环合：在碱性水溶液中，将(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸盐水溶液进行重排反应，再将得到的重排反应液升温回流反应3～20h，萃取产物、蒸干溶剂得到(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮；
(2)水解中和：将(S)-4-异丁基-2-吡咯烷酮与无机酸水溶液进行水解反应，再加入无机碱中和后得到(S)-普瑞巴林粗品，再经过重结晶得到普瑞巴林精品。


2.根据权利要求1所述的合成及精制(S)-普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为水溶性碱金属氢氧化物；优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。


3.根据权利要求1所述的合成及精制(S)-普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸盐和碱的摩尔比为1：0.9～3.0：2～10。


4.根据权利要求1所述的合成及精制(S)-普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述重排反应具体包括：将(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸加入到碱的水溶液中，20℃以下滴加次氯酸盐水溶液，滴加完毕后保温反应1～2h，再升温至30～80℃保温1～2h，再降温至10～35℃，加入无机酸调节反应体系的pH值得到重排反应液。

【专利技术属性】
技术研发人员：黄有明，朱威男，
申请(专利权)人：浙江竹子制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33