一种抑霉唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抑霉唑的制备方法，包括如下步骤：步骤1、在氮气氛围中，2

【技术实现步骤摘要】
一种抑霉唑的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种抑霉唑的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]抑霉唑是一种抗菌谱广的内吸杀菌剂。化学名为1
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑2‑
(2
‑
烯丙氧基)乙基]‑
1H
‑
咪唑，是由比利时杨森公司(Janssen)研制的一种内吸性苯并咪唑类杀菌剂，抑霉唑不仅对侵袭水果蔬菜和观赏作物的许多真菌病害有防效，尤其是对柑桔香蕉和其他水果喷洒浸渍能防治收获后的腐烂(主要用于苹果香蕉花椰菜的储藏)，尤其对常见的青霉病、绿霉病效果突出。而且对长蠕孢属，镰孢属，壳针孢属和核果褐锈病等有高的活性，可以用来防治谷物病害和种子处理。因其具有高效广谱以及低毒的特点，现已广泛应用于水果和蔬菜的防腐保鲜，前景广阔，具备巨大的经济市场价值。抑霉唑分子量为297.2，结构式为：
[0003][0004]目前，抑霉唑在实际生产中，存在着生产路线成本控制较难，收率较低，成本高，含量提升困难，操作复杂，工艺稳定性较差，三废量大的问题。为提高市场竞争力，需要找到一种适合生产，成本低，含量高，三废量小，工艺稳定的制备方法。目前报道的抑霉唑的合成方法主要有以下几种：
[0005]1)、由2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇、咪唑、氯丙烯在DMF溶剂中，在碱存在的条件下，使用PEG600做催化剂，在110℃反应生成抑霉唑粗品，再经甲苯重结晶得抑霉唑纯品，收率为41％(CN104876873A)，具体反应方程式如下：
[0006][0007]该方法在反应过程中温度高，且需要多次升温降温，操作较为繁琐，同时DMF溶剂在强碱性条件下受热易分解产生二甲胺，会优先与原料发生副反应而将其消耗，从而导致该工艺收率低且不稳定，产物含量较低；此外，重结晶所使用的甲苯对人体伤害较大，应避免大量使用。
[0008]2)、以2
‑
氯
‑
l
‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙酮为原料，先将羰基催化还原，再依次用咪唑和氯丙烯做取代反应最终生成抑霉唑粗品，粗品经乙醇重结晶后，烘干得抑霉唑成品，收率60％，纯度98％(CN108191765A)，具体反应方程式如下：
[0009][0010]该方法在反应过程中温度高达100℃以上，且所使用的催化剂三苯基膦氯化钌价格昂贵，回收困难，环境危害大，生产成本高，操作较为繁琐，不利于放大生产。
[0011]3)、以2
‑
氯
‑
l
‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇，咪唑和氯丙烯在离子液体中以Na2CO3作碱，于100℃下进行一锅反应，经后处理后制得抑霉唑，粗品收率为60％(CN104610155A)，该方法用离子液体作溶剂，成本高，废液难处理，且粗品收率仅为60％，因此该工艺不利于大生产。
[0012]4)、以2,4
‑
二氯苯乙酮为原料，依次经溴代，烷基化，还原和醚化反应制得抑霉唑(US6207695B1)，具体反应方程式如下：
[0013][0014]该工艺反应路线较长，总收率仅为30％，需要使用无水乙醚，硼氢化钠，氢化钠等试剂，条件较为苛刻，设备要求高，且存在较大的危险性。
[0015]5)、以1
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑)
‑1‑
乙醇和加KOH溶液活化，后加入氯丙烯反应，反应完成后萃取并浓缩即得抑霉唑粗品，粗品经重结晶即可得到抑霉唑成品。本方法以DMSO作溶剂，KOH作碱，反应条件较温和(CN110437154A)。但该方法用到的DMSO溶剂价格高，成本高，回收较困难，废液难处理，且重结晶所用溶剂种类较多，操作较为复杂。
[0016]基于上述原因，亟需一种制备抑霉唑的方法，以解决抑霉唑生产路线成本控制较难，收率较低，成本高，含量提升困难，三废量大的问题，提高市场竞争力。

技术实现思路

[0017]本专利技术所要解决的技术问题是：提供了一种生产成本低、收率高、三废量小的抑霉唑制备方法。
[0018]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0019]本专利技术提供了一种抑霉唑的制备方法，其包括如下步骤：
[0020]步骤1、在氮气氛围中，2
‑
氯
‑
l
‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇与咪唑在有机溶剂、无机碱和催化剂的存在下进行反应，得到中间体1
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑)
‑1‑
乙醇；
[0021]步骤2、在步骤1的反应液中加入无机碱、催化剂和氯丙烯，继续反应，得抑霉唑；
[0022]其中，所述的催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；所述的步骤1和步骤2所采用的催化剂和无机碱种类相同。
[0023]上述反应为：
[0024][0025]优选地，所述的步骤1中，2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇与咪唑的摩尔比为1:1.0
‑
1.2。
[0026]优选地，所述的步骤1中，2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇与有机溶剂的质量比为1:3.0
‑
7.0。
[0027]优选地，所述的步骤1中，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
[0028]优选地，所述的步骤1中，2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇与无机碱的摩尔比为1:1.0
‑
1.3。
[0029]优选地，所述的步骤1中，2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇与加入催化剂的质量比为1:0.001
‑
0.1。
[0030]优选地，所述的步骤1中，反应的反应温度为20℃
‑
60℃，反应时间为3.0
‑
8.0小时。
[0031]进一步优选地，所述的步骤1中，有机溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺和/或N,N
‑
二甲基乙酰胺。
[0032]优选地，所述的步骤2中，氯丙烯与起始原料2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇的摩尔比为1:1.0
‑
1.2。
[0033]优选地，所述的步骤2中，氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑霉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：在氮气氛围中，在有机溶剂中加入2
‑
氯
‑
l
‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇、咪唑、无机碱、催化剂进行反应，所得反应液中含有1
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑)
‑1‑
乙醇；步骤2：在步骤1得到的反应液中加入无机碱、催化剂和氯丙烯，继续反应，得抑霉唑；所述步骤1、步骤2中的催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵和四丁基溴化铵中的至少一种；所述的步骤1和步骤2所采用的催化剂和无机碱种类相同。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇与咪唑的摩尔比为1:1.0
‑
1.2；2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇与所述的无机碱的摩尔比为1:1.0
‑
1.3；2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙醇与加入所述的催化剂的质量比为1:0.001
‑
0.1。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，2
‑
氯
‑1‑
(2,4
‑
二氯苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王攀登，吴海琴，吴克崇，贾俊超，
申请(专利权)人：上海农帆生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：