一种硝酸硫康唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种硝酸硫康唑的制备方法，以α

【技术实现步骤摘要】
一种硝酸硫康唑的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种硝酸硫康唑的制备方法。

技术介绍

[0002]硝酸硫康唑溶液剂是由美国Syntex公司研制开发，由JOURNEY公司申请上市，于1985年8月30日于美国批准上市，商品名为EXELDERM。
[0003]硝酸硫康唑是一种咪唑衍生物，具有广谱抗真菌作用，可抑制包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌和犬小孢子菌等常见致病皮肤真菌的生长，也可以抑制造成花斑癣的微生物、糠秕马拉色菌以及某些革兰阳性菌。
[0004]目前，硝酸硫康唑的主要合成路线，包括以下几种：
[0005]路线一：以α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇为起始物料，经氯代反应制备氯代咪唑乙醇硝酸盐，与乙基黄原酸钾反应制备乙基黄原酸代咪唑乙醇硝酸盐，再与对氯氯苄和硝酸反应制备硝酸硫康唑，合成路线如下：
[0006][0007]该工艺路线缺点如下：
[0008]1.氯代咪唑乙醇硝酸盐制备过程使用氯化亚砜作溶剂，氯化亚砜具有强烈刺激气味且具有一定的腐蚀性，生产可操作性较差。反应过程产生大量副反应产物，需用大量碱液中和掉剩余的氯化亚砜，然后将产物氯代咪唑乙醇成盐精制后，才能再进行后续反应，不能“一锅法”制备硫康唑。
[0009]2.中间体(乙基黄原酸代咪唑乙醇硝酸盐)具有强烈刺激气味，生产现场环境恶劣。
[0010]3.制得的硝酸硫康唑纯度差，无法满足USP要求。
[0011]路线二：以α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇为起始物料，经氯代反应制备氯代咪唑乙醇硝酸盐，再与对氯苄基硫醇和硝酸反应制备硝酸硫康唑。合成路线如下：
[0012][0013]该工艺路线缺点如下：
[0014]1、氯代咪唑乙醇硝酸盐制备过程使用氯化亚砜作溶剂，氯化亚砜具有强烈刺激气味且具有一定的腐蚀性，生产可操作性较差。反应过程产生大量副反应产物，需用大量碱液中和掉剩余的氯化亚砜，然后将产物氯代咪唑乙醇成盐精制后，才能再进行后续反应，不能“一锅法”制备硫康唑。
[0015]2、对氯苄基硫醇熔点较低，只有20℃～21℃，易挥发，且具有令人难以忍受的类似狐臭的恶臭，生产现场环境恶劣。
[0016]3、制得的硝酸硫康唑纯度差，无法满足USP要求。
[0017]综上所述，目前硝酸硫康唑有多种合成方法，但大多存在反应制备周期长、收率低、纯度较差、多个中间体均需分离纯化等缺陷。

技术实现思路

[0018]针对已公开合成路线的上述问题，本专利技术提供了一种硝酸硫康唑的简便快捷的制备方法，
[0019]本专利技术具体技术方案如下：
[0020]一种硝酸硫康唑的制备方法，包括如下步骤：
[0021]步骤(1)将α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇、碱与磺酰氯R1SO2Cl或磺酸酐R1O2SOSO2R1反应制得咪唑乙醇磺酸酯，其中R1代表C1
‑
C6的烷基，C1
‑
C6的卤代烷基或被C1
‑
C6的烷基、C1
‑
C6的卤代烷基中的一种或几种取代的苯基，
[0022][0023]步骤(2)向咪唑乙醇磺酸酯反应液中加入对氯苄基硫醇或其衍生物极性溶剂和强碱，反应制得硫康唑，
[0024]其中，R2选自H、
[0025]步骤(3)硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。
[0026]本专利技术所述制备方法，步骤(1)中R1为甲基、三氟甲基、对甲苯基和对三氟甲基苯基，优选甲基。
[0027]步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、乙二胺、二乙胺、吡啶、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU)、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或几种，优选三乙胺。
[0028]步骤(1)中反应溶剂为甲苯、氯仿、甲基四氢呋喃和二甲苯中的一种或几种，优选甲苯。
[0029]步骤(1)反应温度为
‑
20℃～40℃，优选0℃～10℃。
[0030]步骤(1)中甲磺酰氯与α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇的投料摩尔比为1～2:1，优选1.2:1。
[0031]本专利技术所述的制备方法，步骤(2)中R2优选为H。
[0032]步骤(2)中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二乙胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种，优选氢氧化钠。
[0033]步骤(2)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种或几种，优选甲醇和水的混合溶液，更优选甲醇和水的重量比为1:1。
[0034]步骤(2)中反应温度为40℃～110℃，优选70℃～80℃。
[0035]步骤(2)中对氯苄基硫醇或其衍生物的投料按照α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇投料比计算，对氯苄基硫醇或其衍生物与α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇的摩尔比为(0.7～1.5):1，优选0.9:1。
[0036]步骤(3)中反应温度为
‑
20℃～40℃，优选为
‑
10℃～0℃。
[0037]步骤(3)中硝酸的投料按照α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇投料比计算，硝酸与α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇的投料摩尔比为(0.7～10):1，优选0.8:1。
[0038]本专利技术所述的制备方法，还包括对硝酸硫康唑的精制步骤(4)。
[0039]向硝酸硫康唑中加入精制溶剂，升温至回流，搅拌溶解，热滤，用预热的精制溶剂洗涤，滤液降温搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑成品。
[0040]步骤(4)中精制溶剂为无水乙醇、水和丙酮中的一种或几种，优选80％的乙醇水溶液。
[0041]步骤(4)中精制溶剂重量为硝酸硫康唑重量的3～20倍，优选为硝酸硫康唑重量的4倍。
[0042]步骤(4)中析晶温度为
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)将α
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
乙醇、碱与磺酰氯R1SO2Cl或磺酸酐R1O2SOSO2R1反应制得咪唑乙醇磺酸酯，其中R1代表C1
‑
C6的烷基，C1
‑
C6的卤代烷基或被C1
‑
C6的烷基、C1
‑
C6的卤代烷基中的一种或几种取代的苯基。步骤(2)向咪唑乙醇磺酸酯反应液中加入对氯苄基硫醇或其衍生物极性溶剂和强碱，反应制得硫康唑，其中，R2选自H、选自H、步骤(3)硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。2.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中R1为甲基、三氟甲基、对甲苯基和对三氟甲基苯基。3.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、乙二胺、二乙胺、吡啶、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为甲苯、氯仿、甲基四氢呋喃和二甲苯中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中磺酰氯或磺酸酐与α
‑
(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭晓，孙迎基，田玉新，孔祥彬，李铁军，
申请(专利权)人：山东京卫制药有限公司，
类型：发明
国别省市：