一种非诺贝特及其杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，具体涉及一种非诺贝特及其杂质的制备方法。本发明专利技术将4

【技术实现步骤摘要】
一种非诺贝特及其杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种非诺贝特及其杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]非诺贝特，化学名称为2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，商品名为TRICOR，结构式如式I所示，属于贝特类药物，可用于治疗成人饮食控制疗法中效果不理想的高脂血症，可以降低血液中的高胆固醇、高甘油三酯(脂肪酸)、低蛋白脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的水平，同时增加高密度脂蛋白水平，从而降低曲霉菌素水平以及降低与心脏病相关的疾病的发作风险。
[0003][0004]药品的安全性不仅取决于活性药用成分(或原料药)的毒理性，还取决于在各种化学合成、配方过程或产品降解过程中形成的毒理性。因此，原料药中杂质的识别、定量和控制是原料药开发中获得市场批准的重要部分。
[0005]目前，非诺贝特的合成主要有路线1和路线2。
[0006][0007]路线1中，关于化合物(II)的制备如下：欧洲专利EP1903024A1公开了通过以邻二氯苯为溶剂，以AlCl3为催化剂，4
‑
氯苯甲酰氯与苯酚反应制备4
‑
氯
‑
4'
‑
羟基二苯甲酮(化合物(II))；中国专利CN106278842A公开了以磁性纳米颗粒负载路易斯酸为催化剂(如AlCl3‑
IL
‑
SiO2@γ
‑
Fe2O3)，采用氯化溶剂，4
‑
氯苯甲酰氯和苯甲醚反应，然后在乙酸中使用HBr脱甲基，得到化合物(II)；中国专利CN110668928A公开了以AlCl3为催化剂，以氯苯为溶剂，4
‑
氯苯甲酰氯与苯甲醚125～130℃反应制备4
‑
氯
‑
4'
‑
羟基二苯甲酮，然后在氯苯中纯化；Jina Kim等(Jina,Kim,Jungwook,et al.Synthesis and biological evaluation of novel 4
‑
hydroxytamoxifen analogs as estrogen
‑
related receptorgamma inverse agonists[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2016,120,338
‑
352.)报道了以AlCl3为催化剂，采用氯化溶剂(二氯甲烷)，4
‑
氯苯甲酰氯和苯甲醚反应，然后在甲苯和
AlCl3催化剂的存在下脱甲基制备4
‑
氯
‑
4'
‑
羟基二苯甲酮。关于化合物(III)的制备如下：专利WO 2005/046575A2公开了化合物(II)与CHCl3和丙酮在NaOH存在下反应，然后使用甲苯作溶剂纯化，制备得到化合物(III)。
[0008]路线1和路线2中，关于非诺贝特的制备方法如下：美国专利US4739101A公开了化合物(II)与2
‑
溴异丁酸异丙酯在无溶剂和过量K2CO3存在条件下制备非诺贝特；美国专利US6897333B2公开了以碳酸氢钾为碱，以异丙醇为溶剂，4
‑
氯
‑
4'
‑
羟基二苯甲酮与2
‑
溴异丁酸异丙酯在82～84℃条件下醚化制备非诺贝特；印度专利1851/MUM/2006公开了在四丁基溴化铵和碳酸钾存在下，化合物(II)与2
‑
溴异丁酸异丙酯在异丙醇中反应制备非诺贝特。美国专利US 2010/0185008A1公开了一种通过非诺贝特酸与硫酰氯和异丙醇反应制备非诺贝特的方法；美国专利US 20100185008公开了一种由非诺贝特酸生产非诺贝特的方法，通过氯化剂对酸的作用，原位制备非诺贝特酰氯，然后在不分离酰氯的情况下与异丙醇反应，由非诺贝特酸合成得到非诺贝特。然而，上述制备方法均未实现对中间产物以及非诺贝特中的杂质的识别。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种非诺贝特及其杂质的制备方法，本专利技术提供的制备方法实现了中间产物以及非诺贝特中的杂质的定性识别，为原料药的质量控制提供了便利条件。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]本专利技术提供了一种非诺贝特及其杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)将4
‑
氯苯甲酰氯、苯甲醚、Lewis酸和苯类溶剂混合，进行Friedel
‑
Crafts酰基化反应，然后进行脱甲基反应后第一分离纯化，分别得到化合物II、杂质化合物IV和杂质化合物V；
[0013](2)将所述化合物II、2
‑
溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第一醚化反应后第二分离纯化，得到非诺贝特；
[0014](3)将所述杂质化合物IV、2
‑
溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第二醚化反应后第三分离纯化，得到杂质化合物VI；
[0015][0016]步骤(2)和步骤(3)没有时间先后顺序。
[0017]优选的，所述苯类溶剂包括甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或几种。
[0018]优选的，所述4
‑
氯苯甲酰氯、苯甲醚和Lewis酸的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.2；
[0019]所述Lewis酸包括AlCl3、FeCl3和ZnCl2中的一种或几种。
[0020]优选的，所述Friedel
‑
Crafts酰基化反应的温度为
‑
20～
‑
10℃，时间为3～4h。
[0021]优选的，所述脱甲基反应的温度为80～90℃，时间为4～5h；
[0022]所述脱甲基反应采用的脱甲基试剂包括AlCl3、BBr3和BCl3中的一种或几种。
[0023]优选的，所述第一分离纯化包括：
[0024](a)将所述脱甲基反应得到的脱甲基反应液与水混合后固液分离，分别得到第一液体组分和第一固体组分；
[0025](b)将所述第一固体组分依次进行水洗、碱性溶液洗和干燥，得到化合物II；
[0026](c)将所述第一液体组分进行分相，将所得有机相浓缩后第一溶解于乙酸乙酯
‑
正庚烷混合溶剂中，进行第一冷却结晶后固液分离，分别得到第二液体组分和第二固体组分；
[0027](d)将所述第二固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物IV；
[0028](e)将所述第二液体组分浓缩后第二溶解于乙酸乙酯
‑
环己烷混合溶剂中，进行第二冷却结晶后固液分离，将所得第三固体组分进行洗涤后干燥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非诺贝特及其杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将4
‑
氯苯甲酰氯、苯甲醚、Lewis酸和苯类溶剂混合，进行Friedel
‑
Crafts酰基化反应，然后进行脱甲基反应后第一分离纯化，分别得到化合物II、杂质化合物IV和杂质化合物V；(2)将所述化合物II、2
‑
溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第一醚化反应后第二分离纯化，得到非诺贝特；(3)将所述杂质化合物IV、2
‑
溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第二醚化反应后第三分离纯化，得到杂质化合物VI；步骤(2)和步骤(3)没有时间先后顺序。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯类溶剂包括甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4
‑
氯苯甲酰氯、苯甲醚和Lewis酸的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.2；所述Lewis酸包括AlCl3、FeCl3和ZnCl2中的一种或几种。4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述Friedel
‑
Crafts酰基化反应的温度为
‑
20～
‑
10℃，时间为3～4h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱甲基反应的温度为80～90℃，时间为4～5h；所述脱甲基反应采用的脱甲基试剂包括AlCl3、BBr3和BCl3中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一分离纯化包括：(a)将所述脱甲基反应得到的脱甲基反应液与水混合后固液分离，分别得到第一液体组分和第一固体组分；(b)将所述第一固体组分依...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尼尔，
申请(专利权)人：浙江恒康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：