一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法，该方法以羧酸为原料，以炔酰胺类化合物为活化试剂进行反应得到α

【技术实现步骤摘要】
一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及酮类化合的制备，具体涉及一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]酮类化合物是有机化学中基础的化合物之一，在有机合成中占据重要地位。酮类化合物不仅广泛存在于天然产物和药物中，更是许多化学反应的原料和底物。因此，酮类化合物的合成具有十分重要的意义。
[0003]通过碳
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碳键构建酮类化合物一直都是有机化学热点之一。近些年随着有机合成化学的发展，传统模式下不能直接反应的亲电试剂与亲核试剂，通过渡金属催化的交叉偶联反应可高效实现碳
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碳键的构建。过渡金属催化的碳
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碳键构建虽在合成芳香酮类化合物上表现优异，但该类方法在脂肪酮类化合物的合成时则稍显逊色。主要是由于脂肪类化合物容易发生自由基β
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H消除。此外，碳
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碳键构建用于氨基酸羧基修饰合成氨基酮类化合物的方法相对较少。因此开发一种条件温和、选择性良好并能够用于氨基酸和多肽修饰C端修饰的酮类化合物的合成方法具有重要意义。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术公开了一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法。在本专利技术所述方法中，合成反应在酮羰基的构建上表现出条件温和、耐受多个官能团、底物适用范围广、操作简单、反应速度快等优势。原料为简便易得的羧酸底物，使这一策略具有更广的实用性和经济性。重要的是，α
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手性羧酸在转化过程中保持了立体化学的完整性，因此还能够为多肽和蛋白质C端修饰提供了新思路。
[0005]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案具体如下所述：
[0006]根据本专利技术的第一种实施方案，提供一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法。
[0007]一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法，具有结构通式(V)的酮类化合物是通过以具有结构通式(I)的羧酸为原料，以具有结构通式(II)的炔酰胺为活化试剂进行反应得到中间体，然后再将中间体与具有结构通式(IV)的金属有机化合物进行反应制备获得的。其中，所述具有结构通式(I)的羧酸、具有结构通式(II)的炔酰胺、具有结构通式(IV)的金属有机化合物、具有结构通式(V)的酮类化合物如下所示：
[0008][0009]在式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)中，R1选自烷基、环烷基、取代芳基、炔基、芳基、杂环基(芳杂环基)、α
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氨基酸残基。R2选自氢、烷基、芳基、炔基、烯基。R3选自烷基、芳基、取代
芳基。R4选自烷基、芳基、取代芳基、烯基。M为金属卤化物。R4M为格氏试剂或有机金属试剂。EWG选自烷磺酰基、烷酰基、芳磺酰基、芳酰基、腈基、硝基。
[0010]作为优选，该方法具体包括如下步骤：
[0011]1)先将具有结构通式(I)的羧酸和具有结构通式(II)的炔酰胺在第一溶剂中进行反应，获得具有结构通式(III)的α
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酰氧基烯酰胺类化合物：
[0012][0013]2)将具有结构通式(III)的α
‑
酰氧基烯酰胺类化合物和具有结构通式(IV)的金属有机化合物在第二溶剂中存在碱的条件下进行反应，获得具有结构通式(V)的酮类化合物：
[0014][0015]在式(I)
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式(V)中，R1选自烷基、环烷基、取代芳基、炔基、芳基、杂环基、α
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氨基酸残基。R2选自氢、烷基、芳基、炔基、烯基。R3选自烷基、芳基、取代芳基。R4选自烷基、芳基、取代芳基、烯基。R4M为格氏试剂、有机锂试剂、有机镁试剂、有机锌试剂或有机铝试剂。EWG选自烷磺酰基、烷酰基、芳磺酰基、芳酰基、腈基、硝基。
[0016]作为优选，R1选自甲基、丁基、异丁基、环己烷基、金刚烷基、正辛基、丙炔基、苯乙炔基、苯基、取代芳基、噻吩基、α
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氨基酸残基中的一种。
[0017]R2选自氢、苯基、甲基、丙基、异丁基、乙炔基、乙烯基中的一种。
[0018]R3选自甲基、乙基、苯基、取代芳基中的一种。
[0019]R4选自甲基、乙基、异丙烯基、苄基、芳基中的一种。
[0020]M为金属元素或者金属卤化物。优选为选自卤化镁、锂、锌、镁、铝中的一种。其中，卤化物中的卤素为氟、氯、溴、碘中的任一种。
[0021]优选R4M为格氏试剂、烷基锂或芳基锂。
[0022]在步骤1)中，化合物(II)与化合物(I)发生反应，化合物(II)中的EWG起到吸电子诱导效应。在本专利技术中，化合物(II)中的EWG为吸电子基团即可，优选EWG选自甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、取代苯磺酰基、腈基、硝基。更优选EWG为苯磺酰基或取代苯磺酰基。
[0023]作为优选，所述取代苯磺酰基的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、F、Cl、Br、I、苄氧基、苄氧羰基、氰基，其取代基的个数为1或2。
[0024]作为优选，所述取代芳基的取代基选自烷基、烷氧基、卤素、苯基、苄基、苄氧基、氰基，取代基个数为1
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3的整数。
[0025]作为优选，所述杂环基(芳杂环基)的杂原子为O、N或S，其杂原子的个数为1或2。
[0026]作为优选，所述取代芳环基的取代基选自烷基、烷氧基、卤素、苯基、苄基、苄氧基、氰基，其取代基的个数为1
‑
3的整数。
[0027]作为优选，所述EWG具体为对甲氧基苯磺酰基(A)、对甲基苯磺酰基(B)、对氟苯磺酰基(C)、对氯苯磺酰基(D)、间碘苯磺酰基(E)、间溴苯磺酰基(F)、对氰基苯磺酰基(G)、3,5
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二甲基苯磺酰基(H)、对溴苯磺酰基(I)、2
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甲基丙磺酰基(J)、乙磺酰基(K)、甲磺酰基(L)、腈基、硝基中的一种：
[0028][0029]作为优选，在步骤1)中，所述第一溶剂为有机溶剂。优选，所述第一溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙腈、N,N
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二甲基甲酰胺、四氢呋喃、正戊烷、乙醚、石油醚中的一种或多种。
[0030]作为优选，在步骤2)中，所述第二溶剂为有机溶剂。优选，所述第二溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氯乙烷、二甲亚砜、甲醇、乙腈、N,N
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二甲基甲酰胺、四氢呋喃、正戊烷、乙醚、石油醚中的一种或多种。
[0031]作为优选，在步骤2)中，所述碱为NaH、NaOH、Na2CO3、Et3N、EtONa中的一种或多种。
[0032]作为优选，所述第一溶剂和第二溶剂为同一种溶剂。优选，第一溶剂和第二溶剂均为二氯甲烷(DCM)。
[0033]作为优选，在步骤1)中，所述具有结构通式(I)的羧酸与具有结构通式(II)的炔酰胺加入量的摩尔比为1:0.5
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8。优选为1:0.8
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5，更优选为1:1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种炔酰胺介导的酮类化合物的制备方法，其特征在于：具有结构通式(V)的酮类化合物是通过以具有结构通式(I)的羧酸为原料，以具有结构通式(II)的炔酰胺为活化试剂进行反应得到中间体，然后再将中间体与具有结构通式(IV)的金属有机化合物进行反应制备获得的；其中，所述具有结构通式(I)的羧酸、具有结构通式(II)的炔酰胺、具有结构通式(IV)的金属有机化合物、具有结构通式(V)的酮类化合物如下所示：在式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)中，R1选自烷基、环烷基、取代芳基、炔基、芳基、杂环基、α
‑
氨基酸残基；R2选自氢、烷基、芳基、炔基、烯基；R3选自烷基、芳基、取代芳基；R4选自烷基、芳基、取代芳基、烯基；R4M为格氏试剂或有机金属试剂；EWG选自烷磺酰基、烷酰基、芳磺酰基、芳酰基、腈基、硝基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法具体包括如下步骤：1)先将具有结构通式(I)的羧酸和具有结构通式(II)的炔酰胺在第一溶剂中进行反应，获得具有结构通式(III)的α
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酰氧基烯酰胺类化合物：2)将具有结构通式(III)的α
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酰氧基烯酰胺类化合物和具有结构通式(IV)的金属有机化合物在第二溶剂中存在碱的条件下进行反应，获得具有结构通式(V)的酮类化合物：3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：R1选自甲基、丁基、异丁基、环己烷基、金刚烷基、正辛基、丙炔基、苯乙炔基、苯基、取代芳基、噻吩基、α
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氨基酸残基中的一种；和/或R2选自氢、苯基、甲基、丙基、异丁基、乙炔基、乙烯基中的一种；和/或R3选自甲基、乙基、苯基、取代芳基中的一种；和/或R4选自甲基、乙基、异丙烯基、苄基、芳基中的一种；和/或M为金属元素或者金属卤化物；优选R4M为格氏试剂、有机锂化合物、有机镁化合物、有机锌化合物或有机铝化合物；和/或
EWG选自甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、取代苯磺酰基、腈基、硝基。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述取代苯磺酰基的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、F、Cl、Br、I、苄氧基、苄氧羰基、氰基，其取代基的个数为1或2；和/或所述取代芳基的取代基选自烷基、烷氧基、卤素、苯基、苄基、苄氧基、氰基，取代基个数为1
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3的整数。5.根据权利要求2
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4中任一项所述的方法，其特征在于：所述杂环基的杂原子为O、N或S，其杂原子的个数为1或2。6.根据权利要求2
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5中任一项所述的方法，其特征在于：所述EWG具体为对甲氧基苯磺酰基(A)、对甲基苯磺酰基(B)、对氟苯磺酰基(C)、对氯苯磺酰基(D)、间碘苯磺酰基(E)、间溴苯磺酰基(F)、对氰基苯磺酰基(G)、3,5
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二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵军锋，吕金芳，杨风岭，
申请(专利权)人：广州医科大学，
类型：发明
国别省市：