一种米洛巴林关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学的技术领域，具体涉及一种米洛巴林关键中间体的制备方法。以1

【技术实现步骤摘要】
一种米洛巴林关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种米洛巴林关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]米洛巴林(Mirogabalin、DS
‑
5565)是第一三共株式会社研发的一种加巴喷丁类药物，与加巴喷丁和普瑞巴林等药物类似，作用于电压门钙通道亚基α2δ，通过与α2δ
‑
1结合，抑制背角中钙离子介导的神经递质的释放，阻断神经元兴奋和感觉信号传导。2019年1月8日，日本第一三共株式会社研发的苯磺酸米洛巴林(Mirogabalin besilate)获得日本医疗器械审评审批机构(PMDA)批准上市，商品名是Tarlige(口服片剂，每片含有2.5mg、5mg、10mg、15mg的Mirogabalin)，用于治疗外周神经性疼痛，包括糖尿病性外周神经疼痛和带状疱疹后遗神经痛。苯磺酸米洛巴林结构式如下：
[0003][0004]原研专利(EP2192109、US2010249229、WO2010110361)报道了米洛巴林的合成。但是其经过两次手性拆分，导致收率不高，且原料较贵，导致整个生产成本高，不利于产业化生产，有必要进行进一步的改进。
[0005][0006]CN111116345A报道了采用3
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乙基二环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮为起始物料，与氰基乙酸酯和氨水反应形成铵盐，然后与硫酸加热反应形成二酸中间体，随后与尿素反应生成酰亚胺中间体，紧接着在碱性溶液中发生Hofmann降解反应形成米洛巴林。
[0007][0008]另外，文献(米洛巴林苯磺酸盐合成工艺改进，郑琳日等，山东化工，2021,50，56)报道了采用正丁醛和二异丁基胺为起始原料，脱水后形成烯胺中间体，然后再与3
‑
溴丙烯进行加成反应形成季铵盐，经克劳温格尔缩合反应(Knoevenagel condensation reaction)、分子内的[2+2]反应形成关键中间体3
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乙基二环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
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酮。再与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯发生Horner－Wadsworth－Emmons反应，再经加成、D
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扁桃酸手性拆分、水解等步骤得到米洛巴林，再和苯磺酸成盐得米洛巴林苯磺酸盐。该路线改进了CN103562170B路线的前面两步反应，避免了缩醛反应和克莱森重排反应；但本路线中3
‑
溴丙烯、二异丁基胺价格偏贵，同时一些中间体难纯化，质量难控制，不利于工业化生产。
[0009][0010]可见，现有米洛巴林合成技术中，均采用了3
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乙基二环[3.2.0]庚
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烯
‑6‑
酮或其手性异构体(1R,5S)
‑3‑
乙基二环[3.2.0]为关键中间体或者起始物料合成米洛巴林(如CN104755456A)。特别是，采用手性异构体(1R,5S)
‑3‑
乙基二环[3.2.0]为起始物料，可以将后续反应过程中的物料使用量降低一倍，同时还可以显著节约设备空间、有机溶剂使用量、降低劳动强度，更加绿色高效、安全环保。
[0011][0012]原研专利(EP2192109、US2010249229、WO2010110361)报道了米洛巴林关键中间体3
‑
乙基二环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮的合成。但是其经过多步反应收率不高，有待进行进一步
的改进。
[0013]CN103562170B报道了采用正丁醛和丙烯醇为起始原料，经缩醛保护、克莱森重排、克劳温格尔缩合反应(Knoevenagel condensation reaction)、分子内的[2+2]反应形成关键中间体。本路线也能获得关键中间体3
‑
乙基二环[3.2.0]庚
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烯
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酮，但存在如下问题：(1)正丁醛和丙烯醇缩合反应过程复杂，后处理需蒸馏操作；(2)克莱森重排反应步骤中，需温度高、杂质多，纯化困难，不利于杂质控制；(3)[2+2]环化加成反应时，同样需要高温反应等操作，使得收率低、杂质多，纯化困难。总的来说，本路线的收率低、杂质多、纯化困难，对于药品生产过程中的杂质控制是一个挑战。
[0014][0015]然而，对于另一关键中间体(1R,5S)
‑3‑
乙基二环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
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酮，在现有技术中尚未发现绿色环保且具有原子经济性的合成路线。因此如何绿色高效、安全环保的制备(1R,5S)
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乙基二环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
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酮已成为米洛巴林药物合成工艺中的主要技术难题。

技术实现思路

[0016]为了克服现有技术中的不足，本专利技术提供一种米洛巴林关键中间体(1R,5S)
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乙基二环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
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酮的手性制备方法。本专利技术的制备方法，反应条件温和，操作简单，产品收率高，手性纯度好。
[0017]为了实现上述目的，本专利技术通过以下方案实现：
[0018]步骤1：向反应容器中加入化合物E二氯乙酰氯以及反应溶剂，搅拌降温，维持温度在T1时，缓慢加入三乙胺，加入完毕后，升温至T2，继续反应，经检测反应完毕，得含有化合物B的反应液，备用；
[0019]步骤2：向另一个反应容器中加入化合物A、催化剂C以及反应溶剂，将体系降温并维持至温度T1，缓慢加入步骤1制备的反应液，加入完毕，搅拌反应，再缓慢升温至T2，经检测，反应完毕后，对反应液进行抽滤，再向滤液中加入酸性物质，控温至T3，然后加入金属还原剂，再控温至T4，继续反应，经检测反应结束；后处理得目标产物D即(1R,5S)
‑3‑
乙基二环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
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酮，反应路线如下：
[0020][0021]优选地，步骤1中所述的二氯乙酰氯与三乙胺的投料摩尔比为1：1.0～1.2，优选1：1.1。
[0022]优选地，步骤1中所述的反应溶剂为正己烷、四氢呋喃、1,4
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二氧六环、N,N
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二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、正庚烷中的一种或其组合，优选四氢呋喃。
[0023]优选地，步骤1中所述的降温温度T1为
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10～10℃，优选
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5～5℃。
[0024]优选地，步骤1中所述的升温温度T2为15～30℃，优选15～25℃。
[0025]优选地，步骤2中所述的化合物A、金属还原剂、酸性物质的投料摩尔比为1：4～10：5～50，进一步优选为1：6～8：1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米洛巴林关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1：向反应容器中加入化合物E二氯乙酰氯以及反应溶剂，搅拌降温，维持温度在T1时，缓慢加入三乙胺，加入完毕后，升温至T2，继续反应，经检测反应完毕，得含有化合物B的反应液，备用；步骤2：向另一个反应容器中加入化合物A、催化剂C以及反应溶剂，将体系降温并维持至温度T1，缓慢加入步骤1制备的反应液，加入完毕，搅拌反应，再缓慢升温至T2，经检测，反应完毕后，对反应液进行抽滤，再向滤液中加入酸性物质，控温至T3，然后加入金属还原剂，再控温至T4，继续反应，经检测反应结束；后处理得目标产物D即(1R,5S)
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乙基二环[3.2.0]庚
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烯
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酮，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的二氯乙酰氯与三乙胺的投料摩尔比为1：1.0～1.2，优选1：1.1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的降温温度T1为
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10～10℃，优选
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5～5℃；步骤1中所述的升温温度T2为15～30℃，优选15～25℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的化合物A、金属还原剂、酸性物质的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，刘忠，翟立海，杨宇，王全龙，刘芳，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：