一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体涉及一种5

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸沃诺拉赞(TAK
‑
438,Vonoprazan fumarate)，化学名称为1
‑
(5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
N
‑
甲基甲胺富马酸盐，是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的。2014年12月26日在日本获批上市(商品名为Takecab)，用于酸相关疾病的治疗。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K
+
)竞争性酸阻滞剂(P
‑
CAB)，是一种可逆性质子泵剂，本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的步骤，通过K
+
与H
+
‑
K
+
‑
ATP酶(质子泵)的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果，本品具有强劲、持久的胃酸分泌作用，与传统的不可逆质子泵剂(如奥美拉唑、埃索美拉唑等)相比，富马酸沃诺拉赞(Takecab)具有以下优点：
①
起效迅速，第1天给药就会达到抑酸效果；
②
口服给药，不受胃酸破坏影响，毋需做成肠溶给药形式；
③
对夜间酸突破现象有一定的改善作用。
[0003]5‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛是制备富马酸沃诺拉赞的重要的中间体，日本武田制药公司在中国申请的专利CN102421753A中，公开了5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的合成路线：
[0004][0005]该路线是以2
‑
氟苯乙酮为起始物料，经溴代、丙二腈缩合，环合、脱氯、氰基还原得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，该路线较长，且使用较为昂贵的钯作为催化剂。文献Discovery of a novel pyrrole derivative1
‑
[5
‑
(2
‑
fluorophenyl)
‑1‑
(pyridin
‑3‑
ylsulfonyl)
‑
1H
‑
pyrrol
‑3‑
yl]‑
N
‑
methylmethana mine fumarate(TAK
‑
438)as a potassium
‑
competitive acid blocker(P
‑
CAB)(Yasuyoshi Arikawa Et.al.,Journal of Medicinal Chemistry,2012,55,4446
‑
4456)公开了5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的合成路线：
[0006][0007]该路线和日本武田制药公司在中国申请的专利CN102421753A路线相似，该路线较长，使用较为昂贵的钯催化剂。山东金城医药股份有限公司申请的专利CN106243008A公开了5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的合成路线：
[0008][0009]该路线也是较长，不利于工业化。
[0010]现有的制备5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛工艺路线比较长，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，本专利技术提供了一种5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的制备方法，本专利技术提供的制备方法能够一步合成目标产物，减少了反应步骤，操作简单，利于工业化生产。
[0012]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的制备方法，包括以下步骤：
[0013]将2
‑
[2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙基]丙二腈、雷尼镍、溶剂、酸性pH值调节剂和还原剂混合，在酸性条件下进行一步反应，得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛。
[0014]优选的，所述混合包括以下步骤：
[0015]将2
‑
[2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙基]丙二腈、溶剂和酸性pH值调节剂第一混合，得到第一反应液；
[0016]将雷尼镍分散于所述第一反应液中，得到第二反应液；
[0017]向所述第二反应液中加入还原剂。
[0018]优选的，所述一步反应的温度为20～80℃，时间为2.8～3.2h。
[0019]优选的，所述2
‑
[2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙基]丙二腈和雷尼镍的质量比为1:0.2～0.5。
[0020]优选的，所述还原剂包括氢气或次亚磷酸钠。
[0021]优选的，所述还原剂和2
‑
[2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙基]丙二腈的摩尔比为1～10:1。
[0022]优选的，所述酸性pH值调节剂包括乙酸、甲酸、磷酸和苯磺酸中的一种或多种；
[0023]所述酸性条件的pH值为5.5～6.5。
[0024]优选的，所述溶剂包括醇、水和四氢呋喃中的一种或多种。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的制备方法，包括以下步骤：将2
‑
[2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙基]丙二腈、雷尼镍、溶剂、酸性pH值调节剂和还原剂混合，在酸性条件下进行一步反应，得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述混合包括以下步骤：将2
‑
[2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙基]丙二腈、溶剂和酸性pH值调节剂第一混合，得到第一反应液；将雷尼镍分散于所述第一反应液中，得到第二反应液；向所述第二反应液中加入还原剂。3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述一步反应的温度为20～80℃，时间为2.8～3.2h。4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚红，罗瑾，郑杰，杨玉平，张应军，谭艳红，
申请(专利权)人：浙江恒康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：