本发明专利技术提供一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：步骤A：2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、碱、钯碳催化剂中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；步骤B：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、雷尼镍中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。本发明专利技术反应条件温和，能够有效控制脱氟杂质含量小于0.1％，甚至小于0.05％，生产成本低，反应收率高，有利于工业化生产。工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法
[0001]本专利技术涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，具体涉及5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
技术介绍
[0002]富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate，TAK-438)是有由日本武田制药开发，于2014年12月26日在日本获批上市，用于治疗胃食管反流病、幽门螺杆菌感染、消化道溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡。其作用机制为质子泵抑制剂(PPI)，通过抑制K
+
与H
+
，K
+-ATP酶结合抑制胃酸分泌。该药物为第二个可逆性质子泵抑制剂，与传统不可逆性质子泵抑制剂(奥美拉唑，兰索拉唑)相比，具有起效迅速，作用时间长，不易受胃酸破坏等优点；并且同瑞伐拉赞(第一个可逆性质子泵抑制剂)相比，也具有副作用低，给药剂量少以及不同患者疗效差异性小等优点。
[0003]富马酸沃诺拉赞，其化学名为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，其结构式如下所示：
[0004][0005]5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(结构式1)为制备富马酸沃诺拉赞的关键中间体，其结构如式1所示：
[0006][0007]CN102421753A公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，该方法包括步骤1)：化合物2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在乙醇和二异丙基乙胺的体系中采用5％钯碳进行还原脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；步骤2)：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在THF和乙酸的体系中采用雷尼镍还原得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
[0008]CN107162949A公开了5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的合成方法，该方法将2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈溶解在无水乙醇中，加入碱(二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种)和催化剂(质量分数为5％的钯碳催化剂)进行还原脱氯。
[0009]2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈采用钯碳催化剂还原脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的合成过程中，容易生成脱氟杂质，脱氟杂质与主产物结构式非常相
近，极性相差很小，难以在后续步骤中进行纯化分离，并且脱氟杂质在雷尼镍还原步骤中会传递，影响中间体质量。
[0010][0011]5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈采用雷尼镍还原的过程中，容易将腈基过度还原生成过度还原杂质，虽然此杂质在后处理过程中能够去除，但后处理步骤繁琐(雷尼镍过滤后需调pH，萃取，干燥，浓缩，析晶等步骤)，导致产品收率下降，工业化生产成本增加。
[0012]
技术实现思路
[0013]本专利技术的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，具体提供一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
[0014]一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
[0015]步骤A：2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、碱、钯碳催化剂中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；其中所述的溶剂为溶剂A和溶剂B的混合溶剂，溶剂A选自乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或多种，溶剂B选自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述的碱选自氨水、吡啶、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和乙酸钠中的一种或者几种；
[0016]步骤B：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、雷尼镍中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛；其中所述的溶剂为溶剂C和乙酸的混合溶剂，溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环和吡啶中的一种或多种。
[0017]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A中的溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂，优选为乙酸与四氢呋喃的混合溶剂。
[0018]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A中的溶剂为质量比为1：1～100：1的四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为质量比为1：1～100：1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；更优选为质量比为20：1～40：1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂。
[0019]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钠，优选为乙酸钠。
[0020]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A中的2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1：2～100，优选为1：5～20，更优选为1：10。
[0021]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A中的钯碳催化剂选自质量分数为3％、5％或10％的钯碳催化剂，优选为质量分数为3％的钯碳催化剂。
[0022]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A中的钯碳催化剂的质量为2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的质量的5％-20％，优选为10％。
[0023]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A中的碱与2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的摩尔比为1：2～10：1，优选为1：2～2：1，更优选为1：1。
[0024]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A的反应压力为0.01MPa～10MPa，优选0.1MPa～1.0MPa，更优选为0.1MPa～0.5Mpa。
[0025]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A的反应温度为0℃～60℃，优选20℃～40℃。
[0026]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A还后处理步骤，具体为过滤除掉钯碳，滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇，然后升温至完全溶解后，再滴加纯化水析晶、过滤、干燥即得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈。
[0027]在本专利技术的一些实施方案中，步骤A的反应规模为克级以上，甚至百克级以上，更甚至千克级，更甚至为10千克级以上。
[0028]在本专利技术的一些实施方案中，步骤B的溶剂为吡啶与乙酸的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为吡啶与乙酸的混合溶剂。
[0029]在本专利技术的一些实施方案中，步骤B的溶剂为体积比为10：1～1：10的吡啶与乙酸的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为体积比为10：1～1：10的吡啶与乙酸的混合溶剂；更优选为体积比为2：1～1：2的吡啶与乙酸的混合溶剂；更优选为体积比为1:1的吡啶与乙酸的混合溶剂。
[0030]在本专利技术的一些实施方案中，步骤B中5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1：2～100；优选为1：5～20；更优选为1：10。
[0031]在本专利技术的一些实施方案中，步骤B中的雷尼镍的质量为5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的质量的30％～70％，优选为5本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：步骤A：2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、碱、钯碳催化剂中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈；其中所述的溶剂为溶剂A和溶剂B的混合溶剂，溶剂A选自乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或多种，溶剂B选自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述的碱选自氨水、吡啶、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和乙酸钠中的一种或者几种；步骤B：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在溶剂、雷尼镍中，通入氢气，反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛；其中所述的溶剂为溶剂C和乙酸的混合溶剂，溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环和吡啶中的一种或多种。2.权利要求1所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤A中的溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂，优选为乙酸与四氢呋喃的混合溶剂。3.权利要求2所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤A中的溶剂为质量比为1：1～100：1的四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为质量比为1：1～100：1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；更优选为质量比为20：1～40：1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂。4.权利要求1至3任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤A中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钠，优选为乙酸钠。5.权利要求1至4任一项所述的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤A中的2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1：2～100，优选为1：5～20，更优选为1：10；和/或，步骤A中的钯碳催化剂选自质量分数为3％、5％或10％的钯碳催化剂，优选为质量分数为3％的钯碳催化剂；和/或，步骤A中的钯碳催化剂的质量为2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的质...
【专利技术属性】
技术研发人员：段继龙，孙灏，覃时，李文捷，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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