1-(2-硝基苄基)吡咯-2-甲醛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1

【技术实现步骤摘要】
1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体
，尤其是涉及一种1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛的制备方法。

技术介绍

[0002]利西伐普坦是一种强效、非肽类、选择性血管加压素2受体拮抗剂。它通过阻断血管加压素(一种使肾脏保水的抗利尿激素)发挥作用。当机体需要在一定条件下保持水合状态时，加压素可以起到保护作用。但过量的血管加压素会使体内滞留过多的液体，起到适得其反的作用。该药尤其适用于低钠血症患者心衰的治疗。
[0003]利西伐普坦合成中的一个关键中间体是式(I)所示的1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛：
[0004][0005]现已有几种以1
‑
(溴甲基)
‑2‑
硝基苯(式II)和1H
‑
吡咯
‑2‑
甲醛(式VI)为起始物料，制备1
‑
(2
‑
硝基苯甲酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
羰基乙醛(式I)的工艺见诸报道如下：
[0006][0007]专利US5753648报道了1
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(溴甲基)
‑2‑
硝基苯(式II)和1H
‑
吡咯
‑2‑
甲醛(式VI)，在氢化钠的DMF溶液中反应，制备1
‑
(2
‑
硝基苯甲酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
羰基乙醛(式I)。
[0008]专利JP4153573B2报道了硝基苄溴(式II)，在无机碱(如氢氧化钠)和相转移催化剂(如四丁基溴化铵)存在下，与吡咯
‑2‑
甲醛(式VI)反应，生成1
‑
(2
‑
硝基苯甲酰基)
‑
1H
‑
吡
咯
‑2‑
羰基乙醛(式I)。
[0009]《杂环化学杂质》(2015),52(6),1608
‑
1613，报道了在碳酸钾的THF溶液中，由2
‑
硝基苄基溴(式II)和吡咯
‑2‑
甲醛(式VI)，合成利西伐普坦的方法。
[0010]利西伐普坦合成过程中的另一个关键中间体是1
‑
(溴甲基)
‑2‑
硝基苯(式II)。已经由几个以(2
‑
硝基苯基)甲醇(式IV)为起始物料的合成方法见诸报道如下。
[0011][0012]《四面体快报》(2011),52(1),13
‑
16，报道了以2
‑
硝基苯基甲醇(式IV)为起始物，1,3,3,3
‑
六溴
‑2‑
丙酮为溴化剂，在三苯基膦存在下，制备式(II)化合物的方法。
[0013]专利KR2018116966报道了化合物(IV)与溴化氢(HBr)反应，制备化合物(II)。而在另一引用文献，《有机化学杂志》(2020),85(20),12901
‑
12911中，描述了以溴化琥珀酰亚胺作为溴化剂。
[0014]然而，由化合物(IV)，直接制备化合物(II)的收率不高，不能满足大规模生产。
[0015]因此，仍需要开发新的1
‑
(2
‑
硝基苄基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
甲醛(I)的制备工艺，以常见原料和试剂进行反应，避免使用危险或危害性反应物，如氢化衍生物或侵蚀性的溴化试剂，同时提高最终产品纯度和收率。

技术实现思路

[0016]本专利技术的目的是为了解决现有技术中的问题，提供一种1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛的制备方法，将三步反应以一步替代，投料量、产生的废弃物和工艺成本都降低了，反应时间也缩短了，操作更简洁，最终产品的纯度和产量都有较大提高。
[0017]为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是：
[0018]1‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛的制备方法，以2
‑
硝基苯基甲醇为原料，经过以下反应步骤制得1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛，
[0019][0020]S1、反应釜1中投入2
‑
硝基苯基甲醇，三乙胺和二氯甲烷，于
‑
10
‑
10℃下开启搅拌，缓慢加入甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，在
‑
10
‑
10℃下搅拌反应，然后缓慢加水，控制温度不超过25℃，搅拌均匀后静置分层；
[0021]S2、收集有机相并水洗，再次分层，将有机相在30
‑
50℃下真空浓缩，加入N,N
‑
二甲
基甲酰胺后再次浓缩，得2
‑
硝基甲基磺酸苄酯的溶液；
[0022]S3、与1H
‑
吡咯
‑2‑
甲醛、金属氢氧化物或金属碳酸盐、N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃和溴化盐中，在0
‑
25℃的温度下，搅拌反应；
[0023]S4、加水，析出生成的1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛；
[0024]S5、分离1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛。
[0025]优选的，所述步骤S1
‑
S5中采用一锅法反应。
[0026]优选的，所述步骤S3包括在反应釜3中，将1H
‑
吡咯
‑2‑
甲醛溶入四氢呋喃形成澄清溶液，并缓慢加入到装有金属氢氧化物或金属碳酸盐，四氢呋喃和N,N
‑
二甲基甲酰胺混合物的反应釜2中，并充分搅拌反应，向反应釜2中加入溴化盐，再加入反应釜1中的2
‑
硝基甲基磺酸苄酯溶液，于0
‑
25℃下充分搅拌反应，最佳反应温度为10℃。
[0027]优选的，所述金属氢氧化物为氢氧化钠，所述溴化盐为溴化锂、溴化铵、溴化钠和溴化钾中的一种。
[0028]优选的，所述步骤S4包括向反应釜2内缓慢加水，温度不超过10℃，析出生成的1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛。
[0029]优选的，所述步骤S5包括在70
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛的制备方法，其特征在于：以2
‑
硝基苯基甲醇为原料，经过以下反应步骤制得1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛，S1、反应釜1中投入2
‑
硝基苯基甲醇，三乙胺和二氯甲烷，于
‑
10
‑
10℃下开启搅拌，缓慢加入甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，在
‑
10
‑
10℃下搅拌反应，然后缓慢加水，控制温度不超过25℃，搅拌均匀后静置分层；S2、收集有机相并水洗，再次分层，将有机相在30
‑
50℃下真空浓缩，加入N,N
‑
二甲基甲酰胺后再次浓缩，得2
‑
硝基甲基磺酸苄酯的溶液；S3、与1H
‑
吡咯
‑2‑
甲醛、金属氢氧化物或金属碳酸盐、N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃和溴化盐中，在0
‑
25℃的温度下，搅拌反应；S4、加水，析出生成的1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛；S5、分离1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛。2.根据权利要求1所述的1
‑
(2
‑
硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤S1
‑
S5中采用一锅法反应。3.根据权利要求1所述的1
‑
(2
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硝基苄基)吡咯
‑2‑
甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤S3包括在反应釜3中，将1H
‑
吡咯
‑2‑
甲醛溶入四氢呋喃形成澄清溶液，并缓慢加入到装有金属氢氧化物或金属碳酸盐，四氢呋喃和N,N
‑
二甲基甲酰胺混合物的反应釜2中，并充分搅拌反应，向反应釜2中加入溴化盐，再加入反应釜1中的2
‑
硝基甲基磺酸苄酯溶液，于0
‑
25℃下充分搅拌反应。4.根据权利要求3所述的1
‑
(2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王昭，商永严，周凌敏，刘瑶，刘峰，卢桂娟，
申请(专利权)人：埃斯特维华义制药有限公司，
类型：发明
国别省市：