含抗血管瘤药物海藻酸钠微球血管栓塞剂及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂及制备方法和应用，其特征在于：包括载体海藻酸钠和抗血管瘤药物，所述海藻酸钠包裹所述抗血管瘤药物；所述海藻酸钠与所述抗血管瘤药物的重量比为５∶１～６０∶１；所述抗血管瘤药物为平阳霉素、鱼肝油酸钠、尿素或博莱霉素。本发明专利技术所用原料具有很好的机械强度，生物相容性，生物降解性和稳定性，无有机溶剂，对造血系统和免疫系统功能基本无伤害，可产业化的新型栓塞剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含药物海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法和应用，特别含抗血 管瘤药物(平阳霉素、尿素、鱼肝油酸钠、博莱霉素)海藻酸钠微球血管栓塞剂及 其制备方法和应用。
技术介绍
血管瘤是人类最常见的良性肿瘤，肝脏的血管瘤是最常见的肝脏良性肿瘤之 一。多见于成年人，女性多于男性，肿瘤体积小者早期无症状，常在体检时发现， 但随着病变范围的扩大，临床上常出现腹痛，腹胀，肝脏肿大，腹部包块，胃肠压 迫等症状，并有自发性和创伤性破裂出血的危险。而一旦血管瘤瘤体破裂，其大出 血可以是致命的。因此，对肝脏血管瘤患者瘤体直径5cm以上，或瘤体位于肝包膜 下主张积极治疗，控制其发展。血管瘤在软组织中也是常见的良性肿瘤之一，良性肿瘤或先天畸形常常侵犯颜 面部皮肤、眼、鼻、唇、舌、咽、软腭等器官，造成颜面畸形和功能障碍，约占小 儿良性肿瘤的36%，而发生在口腔颌面部的血管瘤约占全身的60%，且可继发感 染和出血等，是危害人类身心健康的重要疾患之一。血管瘤的治疗方法很多，虽然取得不同程度的肯定治疗，但还存在不少问题， 如外科治疗常需要组织移植修复，且有大量出血的危险因素；放射治疗可能引起放 射性皮炎，骨组织损伤及照射后继发恶性转变的可能；皮质类固醇对小儿生长期血 管瘤效果较好，但可能并发柯兴氏综合症，影响发育；冷冻、激光治疗浅表血管瘤 较好，但是对海绵状及混合型血管瘤治疗不佳，且有出现溃疡及产生瘢痕、色素沉 着的缺点；硬化剂种类较多，传统硬化剂如三氯醋酸、无水乙醇已多年作为首选方 法用于临床，但注射硬化剂有明显疼痛，反应性水肿及并发组织坏死和瘢痕形成， 在小儿应用方面受到极大限制。随着介入医学的发展，介入栓塞治疗已成为当前的 研究热点。常规用碘油和平阳霉素注射液乳剂栓塞，肿瘤区域碘油不能停留形成肿 瘤栓塞，抗生素不能长期有效，效果往往不理想。因此有必要寻求一种新的制剂、 新的方法对肝脏血管瘤，颌面部血管瘤，鼻咽纤维血管瘤，体表血管瘤，子宫肌瘤及其它部位血管瘤达到微创(无创)而有效的治疗。应用抗癌药物(硬化剂)治疗血管瘤，60年代和80年代国外己有各类报道， 平阳霉素(Pingyangcin，PYM)属广谱的抗癌抗生素，由平阳链霉素产生，主要成 分是博莱霉素A5，能抑制胸腺嘧啶核苷进入DNA释放出游离核碱，并使之分解破坏, 从而抑制DNA的合成和切断DNA链，干扰细胞的分裂繁殖，影响细胞代谢功能，促 进细胞变化坏死。是一种较安全，副作用小，对造血系统和免疫系统功能基本无伤 害的新型抗肿瘤药物。平阳霉素(PYM)在DNA降解过程中产生自由基(0FR)， 0FR 对血管瘤的作用可表现在(1)损伤内皮细胞，0FR通过与细胞膜上的酶和受体进 行共价结合，从而影响膜的结构与功能和活性，使膜磷脂中不饱和脂肪酸过氧化而 直接影响膜结构，过氧化物如丙二醛，对膜活动性，交叉联结，结构功能带来不利 影响，使膜孔隙扩大，通透性增加；(2)降解透明质酸，胶原基底膜成分和细胞基 质，破坏血管壁的完整性，使血浆成分外渗组织水肿；(3)刺激血管内皮细胞释放 内皮素等活性物质；(4)内皮细胞损伤后可释放超化因子，使中性粒细胞附着到血 管壁，并释放溶解体及OFR，从而加重和放大损伤效益；(5)0FR能激活血小板聚体， 启动凝血，形成血栓。通过上述机制，PYM使血管内皮细胞水肿、变性、增生、发 生无菌性炎症，使血管收縮，血管壁增厚，最后导致血管闭塞、萎縮、血运缺乏， 从而使血管瘤消退。尿素，鱼肝油酸钠属于人体相容性物质，对人体无毒副作用，特别是对大面积 血管瘤，大剂量应用而无不良反应，尿素还能通过对血管瘤内皮细胞的组织形态学 的改变而达到治疗目的，可使血管瘤内皮细胞发生无菌性炎性变，细胞的酶代谢紊 乱，营养障碍而皱縮，胞质内线粒体肿大，脊断裂，胶原纤维肿胀，崩裂，血管内 皮细胞坏死。化疗栓塞这一概念于1981年由加藤哲郎提出，是一种化疗药物动脉内灌注与 栓塞紧密结合的方法。由于介入医学现代技术的出现，使病人在诊疗过程中有了更 多的选择，介入微创治疗发挥着更大作用。药物微球经导管动脉栓塞为其提供新的 治疗思路。目前国内外还没有将海藻酸钠作为药物载体包裹含抗血管瘤(硬化剂)药物制 成微球并应用于肝脏血管瘤，颌面部血管瘤，鼻咽纤维血管瘤，体表血管瘤，子宫 肌瘤及其它部位血管瘤等的介入栓塞治疗的先例。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种生物相容性好，毒副作用小，具有栓塞与药物 双重治疗作用的微球，可改变其在体内的吸收分布，可引导药物浓集于瘤细胞周围， 减少给药次数，减轻病人的痛苦和负担，减少化疗药物的全身性毒副作用，使抗血 管瘤药物发挥最佳治疗效果的药物微球栓塞剂。本专利技术的目的之一是通过以下技术方案达到的 '一种含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于包括药物载体 海藻酸钠和抗血管瘤药物，所述海藻酸钠包裹所述抗血管瘤药物。所述海藻酸钠与所述抗血管瘤药物的重量比为5: 1 60: 1。所述抗血管瘤药物包括平阳霉素、尿素、鱼肝油酸钠、博莱霉素等。 所述含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂可以是储存在保存液当中 的微球(微胶珠)。所述含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂也可以是粉末状微粒。所述储存在保存液中的微球(微胶珠)的粒径范围在20 50陶，50 100Mm， 100 200Mm， 200 300Mm， 300 500咖，500 700刚，700 900Hm， '900 1200陶之间。所述粉末状微粒的粒径范围在10 50陶，50 100Mm， 100 200陶，200 300Hm， 300 500Wn， 500 700Wn， 700 900Mra之间。本专利技术的另一目的是提供上述含抗血管瘤药物(平阳霉素、尿素、鱼肝油酸钠、 博莱霉素)的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法。本专利技术的上述目的是通过以下的技术方案达到的一种含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其步骤如下(1) 将1重量份的抗血管瘤药物(平阳霉素、尿素、鱼肝油酸钠、博莱霉素) 称重，用注射用水溶解；得不同抗血管瘤药物溶液；(2) 将5重量份到60重量份的海藻酸钠称重，用注射用水溶解，得海藻酸钠溶液；(3) 将2重量份到12重量份的氯化钙或氯化钡称重，用注射用水溶解，得固化液；(4) 将步骤(1)所得抗血管瘤药物溶液和步骤(2)所得海藻酸钠溶液混合，再通过高压静电发生装置与所述固化液混合反应，固化成圆形或类圆形的微球(微 胶珠)，得含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂。所述高压静电微球发生装置包括静电发生装置、混合器、蠕动加速器、升降 台、无菌玻璃容器、注射器、特制针头，连接正负两极，正极与蠕动加速器上的注 射装置的针头相连，负极与浸在无菌玻璃容器内的所述固化液中的不锈钢钢环相连 接，注射装置内含有抗血管瘤药物和海藻酸钠的混合溶液，喷雾滴入所述固化液中 反应形成微球。一种优选技术方案，其特征在于将所述含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管 栓塞剂分装保存在液体石蜡或植物油中备用，保持抗血管瘤药物不外逸。所得含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂为储存在保存液中的微球，称为湿球。其粒径范围可以是20 50Pffl， 50 100Mffl， 100 200Mm， 200 30本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含抗血管瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：包括载体海藻酸钠和抗血管瘤药物，所述海藻酸钠包裹所述抗血管瘤药物；所述海藻酸钠与所述抗血管瘤药物的重量比为５∶１～６０∶１；所述抗血管瘤药物为平阳霉素、鱼肝油酸钠、尿素或博莱霉素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李新建，鲁格，洪宏，
申请(专利权)人：北京圣医耀科技发展有限责任公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]