含有脂质体细胞因子的生物降解材料的微球血管栓塞剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了含免疫细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂及其制备和应用。其主要技术特征是利用从天然植物海藻酸中提取的、具有良好生物降解特性和生物相容性的多聚糖钠盐或明胶，包被采用脂质体包裹的免疫细胞因子如白介素－２，肿瘤坏死因子，干扰素等，制成５０μｍ－７５μｍ，７５μｍ－１５０μｍ，１００μｍ－２００μｍ，２００μｍ－３００μｍ，２００μｍ－４５０μｍ，１００μｍ－３００μｍ，３００μｍ－５００μｍ，５００μｍ－７００μｍ，７００μｍ－９００μｍ，等不同的脂质体细胞因子微球。用于荷人肝癌、宫颈癌等动物体内或用于晚期或复发肝癌，肾癌，膀胱癌，结直肠癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物降解材料的血管栓塞剂及其制备和应用，特别涉及利用从天然植物海藻酸中提取的，具有良好生物降解特性和生物相容性的多聚糖钠盐或明胶包被采用脂质体包裹的细胞因子，制成50μm-75μm，75μm-150μm，100μm-200μm，200μm-300μm，200μm-450μm，100μm-300μm，300μm-500μm，500μm-700μm，700μm-900μm的微球，用于肿瘤动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗。
技术介绍
肿瘤动脉栓塞疗法是在支配癌组织的微动脉内注入栓塞物质，使该处微动脉发生机械式栓塞，达到抑制肿瘤生长目的的一种新疗法。1981年Kato首先提出化疗栓塞法，将化疗药物与栓塞物质有效有机结合，对一些不能手术的恶性肿瘤提出新方法。近年来国内外应用化疗栓塞疗法在临床上可用于肝癌、肾癌、盆腔肿瘤及头颈部肿瘤等治疗，收到较好的疗效。但栓塞后复发率较高。微球制剂系药物与适宜的辅料通过微型包裹技术制备的微球。栓塞微球的疗效与其粒径、骨架降解速率、载药及其释药速度等因素有很大关系。用含药物的微球制剂堵塞支配癌组织的微动脉，栓塞部位可不断定向癌靶区释放抗癌药物，杀伤癌细胞，使药物具有靶向性和控释作用，且改变了药物在体内分布及动力学，提高药物的生物利用度，治疗效果显著，毒副作用降低。肿瘤动脉栓塞疗法选用的微球类制剂应具有以下性质栓塞力强，有足够的机械强度和理化稳定性；药物从载体上释放缓慢而持久，能在靶区维持治疗浓度；载体能被机体逐渐蚀解消失，具有生物相容性；无抗原性，长时间滞留于靶区对机体无害等。海藻酸钠是从天然植物海藻中提取的多聚糖钠盐，可溶于水形成黏度胶体，在钙离子作用下产生大分子链间交链固化，是一种生物衍生材料，具有良好的生物相容性和良好的生物降解特性。因此，可根据需要加工成不同规格的圆形的固态微球。在动物血管内磷酸缓冲液下的环境下，钙离子渐渐析出，微球以分子链的形式5-10天或3-6个月降解消失，降解产物为甘露糖和古罗糖，不被人体吸收。其微球大小均匀和可控制，且进入血管后可迅速溶胀，栓塞定位效果好。因此，利用其可降解的特性，根据设计要求，制备包载成抗肿瘤的微球或/和含脂质体包裹的细胞因子的微球，注入靶器官后可逐步定时释放靶药，用于肿瘤的局部免疫化学治疗。免疫治疗可清除残余肿瘤细胞和小的微转移灶及早期肿瘤，防止肿瘤的转移与复发，是肿瘤治疗的特异疗效的辅助疗法。细胞因子是调节机体免疫及抗感染和抗肿瘤的重要因素。IL-2可使静止的前细胞毒T细胞转化为细胞毒T细胞，维持LAK细胞、TIL细胞的生长，还可以通过活化的巨噬细胞提高非特异性肿瘤杀伤作用，并且在淋巴细胞因子激活的杀伤细胞(LAK)中产生，单独或过继输入的杀伤细胞联合应用可减低肿瘤的转移和复发。IFN-Γ是有一种活化的T细胞和自然杀伤(NK)细胞产生的，多对肿瘤细胞具有抗增殖作用，同时还能够增加肿瘤细胞的免疫源性和具有对细胞免疫的调节作用，包括刺激NK细胞和单核细胞的增殖作用，协助保持持续的TH1型细胞反应，并刺激IL-12的产生，因而形成了一种正反馈的循环。TNF具有多种功能，其中抗肿瘤的效应，主要表现为对某些类型的细胞具有细胞毒作用，可导致肿瘤新生血管坏死，也可增强肿瘤血管内皮细胞凝血活性导致病理性凝血，阻断瘤区血液供应。另外，TNF也可通过活化某些水解酶而杀伤肿瘤细胞。实验和临床研究结果提示白介素-2(IL-2)，干扰素(IFN-α，β和γ)，肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子，具有抗肿瘤作用，且联合应用比单一使用更能发挥抗肿瘤作用。细胞因子与化疗药物联合应用，具有协同或增强疗效作用。研究还显示TNF-α，IFNα，IFNγ及IL-2等，提高肿瘤细胞对化疗药物的反应。干扰素除诱导肿瘤细胞分化外，还具有对阿霉素(ADM)，5-FU，顺铂，长春花硷，烷化剂等药物的增敏作用。在免疫治疗过程中，IFN-α常和IL-2联合使用，优于IFN-α或IL-2单独使用，是1+1＞2的组合。另外IFN-α常和IL-2和TNF-α三种联合应用也能较好地辅助化疗药物的作用。另外，细胞因子可调节多药耐药基因(MDR1)的基因表达，可增加MDR1相关药物如阿霉素及长春新碱的细胞毒性，且其作用呈时间依赖性和浓度依赖性。高浓度的细胞因子可引起MDR1的明显逆转，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，改善肿瘤细胞的微环境，增加机体对肿瘤细胞的免疫应答等多种途径，达到抗肿瘤的目的。因此，细胞因子联合化疗可用于化疗耐药的肿瘤治疗。某些化疗药物CTX，MMC，ADM，DDP等可增强IL-2等细胞因子的抗肿瘤效果，不同化疗药物与细胞因子联合时，具有协同或增强疗效作用。化疗同时给予免疫治疗，既可减轻化疗产生的免疫抑制作用，又可发生协同作用，不仅降低化疗的副作用，增强宿主的耐受力，又利于改善肿瘤的区域控制率，减少局部复发和远处转移率。另一方面免疫治疗也可增强化疗的效果。因此，不同抗癌方法在一定条件下联合应用是合理的。免疫化学治疗成为肿瘤治疗的重要手段。日本东京大学的谷口维绍教授等在最近Nature网络杂志上发表其干扰素和抗癌剂合用研究，结果发现干扰素可提高细胞内P53蛋白的表达，干扰素和放疗和化疗并用后，疗效比单用化疗和放疗效果好，且减少抗癌药物的剂量和药物副作用。英国Windbichler GH等对148例IC--IV期经肿瘤细胞减灭术的原发性卵巢肿瘤患者，进行Γ-干扰素与CP方案化疗联合应用的前瞻性研究(一种随机的三期临床试验)，作者认为在卵巢癌一线化疗中加入Γ-干扰素具有延长肿瘤无进展生存周期的作用。由于采用的细胞因子及其在体内的应用可产生许多不良反应，限制其临床应用。IL-2在体内半衰期短，稳定性差，临床大剂量的应用可导致肝肾功能损害和肺毛细血管渗漏综合症等全身副作用。TNF-α能被肾排泄和各种蛋白酶分解，在体内不稳定。半衰期短，在人体的耐受量底，副作用除发热，恶心呕吐，头疼，部分出现严重的低血压及休克等。如何临床合理使用细胞因子，具有重要的意义。目前采用措施有(1)多细胞因子联合应用(IFN，IL-2)或与化疗药物联合应用降低其剂量，(2)对其结构进行改变，以获得低毒高效的细胞因子，如坏死因子衍生物。(3)采用脂质体可明显增加其稳定性和体内的生物利用度，体内半衰期延长，以减少毒性，靶向性强，生物活性提高，抗肿瘤和免疫调节效能。(4)改变给药途径和方法。对体内实质性脏器，经动脉介入是一种重要局部途径。经动脉栓塞进行免疫治疗的局部给药可使药物直接分布于癌组织，在肿瘤局部维持高浓度，激活效应细胞功能，抗肿瘤作用更强；同时区域免疫治疗可克服肿瘤引起的免疫抑制；更容易产生对肿瘤抗原的免疫记忆和免疫应答；且全身副作用很小，使用安全。IFN局部应用可使局部较高的浓度药物直接接触肿瘤组织，可增加病灶及周围的巨噬细胞，淋巴细胞的浸润，对肿瘤细胞表现出很强的破坏作用。对各种暴露性肿用IFN直接注入乳头状瘤，乳腺癌，宫颈癌等瘤体内，可取得满意的近期疗效，充分显示其优越性。高建等采用干扰素(IFN-α1b)联合肝动脉化疗栓塞治疗(TACE)对HBSAg阳性的62例肝癌患者进行疗效和预后观察，结果显示IFN+TACE联合应用，可抑制乙型肝炎病毒复制，减轻介入化疗后肝脏损害，降低肝内复发率本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂，其特征在于：包括药物载体和脂质体细胞因子，所述药物载体包裹所述脂质体细胞因子。

【技术特征摘要】
1.一种含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂，其特征在于包括药物载体和脂质体细胞因子，所述药物载体包裹所述脂质体细胞因子。2.按权利要求1所述的含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂，其特征在于所述药物载体为海藻酸钠或明胶。3.按权利要求1所述的含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂，其特征在于所述脂质体细胞因子为脂质体包裹所述细胞因子。4.按权利要求1所述的含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂，其特征在于所述脂质体是磷脂胆碱或牛脑中的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或二棕榈酰-DL-α-磷脂酰胆碱。5.按权利要求1所述的含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂，其特征在于所述细胞因子为白介素-2，干扰素或肿瘤坏死因子。6.按权利要求1所述的含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂，其特征在于所述药物载体与所述脂质体细胞因子的重量比为1∶1～90∶1。7.按权利要求1所述的含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂，其特征在于所述含脂质体细胞因子的可降解生物材料微球血管栓塞剂是储存在二价金属阳离子固化液当中的微胶珠或微球。8.按权利要求1所述的含脂质体细胞因子的可降解生物材...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小平，崔恒，魏丽惠，冯捷，洪宏，李新建，齐宪荣，
申请(专利权)人：北京圣医耀科技发展有限责任公司，
类型：发明
国别省市：11[]