本发明专利技术涉及一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂和制备及应用。该含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂为可降解生物材料制成的湿球和干球两剂型，其载体包括海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠溶液，在静电的作用下与钙离子溶液形成固化，制成２０μｍ－１０００μｍ的微球，根据需要可分成大小不等规格的微球。本发明专利技术所用原料具有很好的机械强度，生物相容性，生物降解性和稳定性，经体外实验、动物实验和临床观察，是一种安全、有效、栓塞加靶向化疗的新剂型。用于治疗人或动物的实体瘤，如原发性肝癌，肺癌，肾癌，膀胱癌，子宫癌，卵巢癌，结、直肠癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及血管栓塞剂及其制备和应用，特别涉及含水溶性药物的可降解生物材料微球血管栓塞剂为湿球和干球两剂型，其载体包括海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠溶液，在静电的作用下与钙离子溶液形成固化，再在丙酮的强固化下制成20μm--1000μm的微球，根据需要可分成大小不等规格的微球。即可湿球保存，还可用冷冻技术将带药微球制成干球保存。水溶性药物制做的微球，用湿球保存的方法目前国内还没见报道。本专利技术所用原料具有很好的生物相容性，生物降解性，经动物实验和临床观察，是一种安全、有效、栓塞加靶向化疗的新剂型。用于治疗人或动物的实体瘤，如原发性肝癌，肺癌，肾癌，胃癌，膀胱癌，子宫癌，卵巢癌，结直肠癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗。
技术介绍
三氧化二砷(Arsenic Trioxide，As2O3)是中药砒霜的主要有效成份，作为药物应用已有2400多年历史。我国古代就有利用含砷中药进行多种疾病治疗的记载。二十世纪七十年代初期，哈尔滨医科大学学者根据民间研制的癌灵I号注射液治疗白血病。自从1996年8月《science》杂志以《古老的药物放出新的光彩》为题介绍中国科学家应用As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的研究成果以来，砷制剂成为肿瘤治疗的热点之一。砷制剂的生物学特性分两方面，一方面是剧毒物质，在体内有蓄积作用，能与巯基蛋白结合，影响重要酶系统，从而影响细胞代谢氧化过程，同时诱发瘤，但不是致癌剂；另一方面，砷是广泛分布在环境中的自然物质，作为微量元素存在于正常人体内，总量约为14-21mg，是生命的必须元素，适量的砷可以刺激造血，促进细胞生长。在抗白血病的应用中呈明显优势，如无骨髓抑制，不易诱发DIC，不引起严重感染及出血，可以透过血脑屏障等。在抗实体瘤如抗原发性肝癌方面，疗效明显，对癌细胞选择性高，毒副作用小等。目前国内外研究显示As2O3对肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结肠癌、肺癌、艾氏腹水瘤，神经母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌和乳腺癌等大量实体瘤均有明显抑制作用。国内近年来多个研究单位报道As2O3治疗APL的安全性和有效性，目前美国正在进行APL的多中心研究，以进一步确定As2O3治疗APL的安全性和有效性。1999年SDA批准As2O3为国家II类新药，由哈尔滨伊达药业有限公司正式生产和销售，美国FDA也于2000年9月底批准美国CellTherapeutic公司生产As2O3的注射液上市作为复发性APL二线治疗药物，目前国内外正在进行多发性骨髓瘤，恶性淋巴瘤，MDS等其他恶性肿瘤的临床试验。研究显示As2O3的作用机制是1、砷剂具有一定的细胞毒(原浆毒)作用，抑制细胞增殖。抑制瘤细胞核酸代谢，干扰DNA和RNA的合成，抑制蛋白合成，阻滞细胞的有丝分裂，从而使杀灭瘤细胞；2、诱导细胞凋亡，如通过与含巯基(-SH)物质结合、影响线粒体跨膜电位、下调Bcl-2/Bax比值、激活凋亡效应分子caspase3，8、Fas及Fas-L表达增加、细胞内游离Ca2+升高等方面；3、诱导细胞分化，在抗白血病研究过程中，显示其可诱导早幼粒细胞成熟分化作用，但实体瘤细胞尚未报道；4、诱导血管内皮细胞的细胞凋亡和抑制血管生成。喻智勇等对三氧化二砷对人脐静脉血管内皮细胞的细胞凋亡和抑制血管生成进行实验研究。结果显示As2O3抑制HUVECs生长、诱导细胞凋亡，对血管生成有抑制作用。黄守国等比较As2O3和顺铂对人卵巢癌细胞株3AO效应的对比研究，As2O3作用后，S期细胞通过受阻，形态学观察发现细胞呈典型的凋亡细胞特征。与cDDP相比，As2O3对卵巢癌细胞株3AO细胞具有更有效的生长抑制作用及诱导凋亡作用，并使S期细胞阻滞。魏国庆等研究三氧化二砷与化疗药物柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、三尖杉酯碱(H)和长春新碱(VCR)联合对急性非早幼粒细胞白血病体外细胞毒性的实验研究。结果显示As2O3与Ara-C、H及VCR无交叉耐药性，与DNR有部分交叉耐药性；可与DNR、VCR等组成新的化疗方案，治疗初治及难治复发ANPL患者。张大昕等以人卵巢癌细胞SKOV3为实验对象，探讨三氧化二砷联合放射对肿瘤细胞杀灭的影响。结果提示As2O3在临床应用剂量范围内，与常规分割剂量放射治疗联合时，有望对肿瘤有较好的放射增强作用。朱宏丽等探讨VP16、As2O3及维甲酸(ATRA)化疗药物与细胞因子IL2，IL6和GM CSF对小鼠T淋巴瘤细胞凋亡的作用，结果显示化疗药物与细胞因子并用时可减低药物引发细胞凋亡的浓度，并使细胞凋亡发生的时间提前。在诱导细胞凋亡中两者具有协同作用。化疗药物配伍使用治疗恶性淋巴瘤提供了一定实验依据。苏颖等采用三氧化二砷及干扰素联用对K562及K562/ADM耐药细胞系的作用进行研究。结果As2O3抑制K562、K562/ADM细胞Bcl-2蛋白的表达，诱导细胞凋亡，并有计量时间效应；IFN α-2b与As2O3联用可增强对K562细胞的作用，对K562/ADM细胞未见明显增强效应。提示As2O3具有抑制K562、K562/ADM细胞GST-π、Bcl-2蛋白的表达及诱导细胞凋亡作用；对P-gp蛋白表达无明显影响；IFN α-2b可增强其对K562细胞的这种作用。宋铁芳等采用As2O3与肿瘤坏死因子联合对人肝癌细胞系HepG2抑制作用的研究，结果显示As2O3与肿瘤坏死因子联合有协同作用，较单独使用肿瘤坏死因子或As2O3有更强的诱导凋亡作用。目前砷剂的用法多为非胃肠道给药如静脉注射、肌肉注射、局部注射，腔内给药、药泵给药和介入给药。郑明友等探讨不同浓度As2O3经肝动脉插管灌注治疗肝移植瘤的抑制作用。结果提示经肝动脉灌注As2O3治疗兔Vx2肝移植瘤，有显著的抗肿瘤作用，并具有剂量依赖特点。其诱导瘤细胞凋亡可能主要通过上调bax基因表达起作用。戚晓军等超引导下经皮肝穿刺瘤内注射三氧化二砷配合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌，结果提示原发性肝癌注射治疗联合三氧化二砷疗效优于单纯肝动脉化疗栓塞术，是一种较好的治疗方法。朱安龙等对三氧化二砷进行原发性肝癌的化疗价值及其最佳给药方法进行研究。17例不适合手术治疗的肝癌病人做经股或腋动脉穿刺，肝动脉造影(DSA)后明确肿瘤的位置和范围，分别在肝左、肝右、肝固有动脉留置皮下埋藏式灌注装置(微泵)，然后将微泵与微量注射泵连接，给予As2O3连续区域化疗(20mg/天，连续5天)。结果4个疗程后，6例肿瘤体积缩小50％以上，无新病灶出现(PR＝35.2％)；8例缩小10％～49％(显效率41.1％)，1例无变化，2例肿瘤体积增大25％以上，无明显副作用。提示应用As2O3连续区域化疗对实体瘤具有一定治疗价值，具有毒副反应低，疗效确切的优点。常见副作用口干、口苦、腹胀等消化道反应，皮肤瘙痒，皮疹等皮肤反应，少数出现颜面下肢水肿等泌尿系反应，白细胞减少等，但很少发生凝血机制等。有关其最佳给药剂量，配伍及疗程有待研究。APL外，哪些实体肿瘤尚对As2O3敏感有效，安全性如急慢性砷中毒，是否会引起二次肿瘤，是否会产生耐药，与其他药物的联合等。肿瘤动脉栓塞疗法是在支配癌组织的微动脉内注入栓塞物质，使该处微动脉发生机械式栓塞，达到抑制肿瘤生长目的的一本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：包括复合药物载体和水溶性药物，所述复合药物载体包裹所述水溶性药物。
【技术特征摘要】
CN 2005-6-3 200510073275.91.一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于包括复合药物载体和水溶性药物，所述复合药物载体包裹所述水溶性药物。2.按权利要求1所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于所述复合药物载体与所述水溶性药物的重量比的范围为3∶1～30∶1。3.按权利要求2所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于所述水溶性药物为三氧化二砷、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺、长春碱、长春新碱、喜树碱等。4.按权利要求3所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于所述复合药物载体包括海藻酸钠、人血清白蛋白和壳聚糖的混合液或海藻酸钠、人血清白蛋白和透明质酸钠的混合物，其中海藻酸钠人血清白蛋白壳聚糖或透明质酸钠之间的重量比的范围是1∶1∶0.1～1∶10∶0.9。5.按权利要求3所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于所述含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂是储存在二价金属阳离子固化液当中的圆形或类圆形的微胶珠或微球。6.按权利要求3所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于所述二价金属阳离子固化液为氯化钙或氯化钡固化液。7.按权利要求5所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于所述微胶珠或微球的粒径范围在20～1000μm。8.按权利要求3所述的含水溶性药物的的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于所述含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂为粉末状微粒。9.按权利要求7所述的含水溶性药物的的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于所述粉末状微粒的粒径范围在10～800μm。10.根据权利要求1-8所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其步骤如下(1)将水溶性药物按比例称重，用溶剂溶解；得水溶性药物溶液；(2)将海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠按1∶1～10∶0.1～0.9∶0.1～0...
【专利技术属性】
技术研发人员：李小平，李新建，崔恒，魏丽惠，冯捷，郎景和，向阳，雷呈志，洪宏，
申请(专利权)人：北京圣医耀科技发展有限责任公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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