一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的方法技术

本发明专利技术提供一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)

【技术实现步骤摘要】
一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯的方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体
，特别是涉及一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯的方法。

技术介绍

[0002]阿加曲班，商品名诺保思泰，由日本三菱制药株式会社生产，是一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗，(2R,4R)
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甲基
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哌啶甲酸乙酯是其重要中间体，其结构式为传统的工艺方法制备(2R,4R)
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯时都是采用昂贵的手性试剂拆分得到，收率低，进而造成生产成本高。因此该关键的步骤需要得到改进和优化。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯的方法，优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
[0004]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0005]一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯的方法，包括以下步骤：
[0006]S1、加入4
‑
甲基
‑2‑
氰基哌啶、浓盐酸进行水解反应，得到4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸盐酸盐；
[0007]S2、加入步骤S1制备的4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸盐酸盐、无水乙醇、氯化亚砜进行酯化反应；反应后去除体系中乙醇，依次加入二氯甲烷、碳酸钠水溶液，搅拌、静置分层，水层用二氯甲烷萃取多次，合并所有有机层并常压蒸馏出二氯甲烷，得到4
‑
甲基
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哌啶甲酸乙酯；
[0008]S3、将步骤S2制备的4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯、对甲苯磺酸、丙酮、水在40
‑
50℃下搅拌反应；反应后降温体系溶液至0
‑
5℃，待有大量固体析出，继续保温搅拌，之后过滤，干燥，得到4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐；
[0009]S4、以4
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、甲醇、水为原料，配置成4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液,升温至50
‑
55℃，全溶，降温至10℃，搅拌状态下加入(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，维持该温度搅拌30min，缓慢降温至0
‑
5℃，搅拌1h，迅速过滤，得到(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，过滤后母液备用；
[0010]S5、将碳酸钠水溶液滴加至二氯甲烷、水、(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐混合液中，直至pH至7
‑
8，搅拌后分层出水层和有机层，水层用二氯甲烷萃取多次，合并所有有机层并浓缩有机层至无馏分，得到(2R,4R)
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯。
[0011]步骤S1具体为：将4
‑
甲基
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氰基哌啶滴加至浓盐酸中进行搅拌回流反应，反应后体系减压浓缩至粘稠，加入丙酮，降温析晶，得到4
‑
甲基
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哌啶甲酸盐酸盐。
[0012]步骤S1中，4
‑
甲基
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氰基哌啶与浓盐酸的质量比为124.19：400，浓盐酸浓度为18wt％。
[0013]步骤S2具体为：将无水乙醇加入反应釜中，搅拌下加入4
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甲基
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哌啶甲酸盐酸盐，降温至0
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10℃，滴加氯化亚砜；滴毕，搅拌，升温至回流进行反应；之后常压浓缩掉乙醇至粘稠，加入二氯甲烷，搅拌，控温10
‑
15℃，滴加入碳酸钠水溶液，搅拌，静置分层，取水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，常压蒸馏出二氯甲烷，得到无色至浅棕色4
‑
甲基
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哌啶甲酸乙酯。
[0014]步骤S2中，4
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甲基
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哌啶甲酸盐酸盐与无水乙醇、氯化亚砜的用量比为175g：300mL：132.4g。
[0015]步骤S3中，4
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甲基
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哌啶甲酸乙酯与对甲苯磺酸、丙酮、水的用量比为163.2g：167.4g：800mL：50mL。
[0016]步骤S4中，4
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甲基
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哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、甲醇、水按质量比302:500:60的比例配制成4
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甲基
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哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液；加入的(2R,4R)
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甲基
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哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐与4
‑
甲基
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哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的质量比为10:302。
[0017]步骤S5中，二氯甲烷、水、(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐按300mL：300mL：80.2g的用量比形成混合液。
[0018]该方法还包括以下步骤：
[0019]S6、将步骤S4得到的过滤后母液进行浓缩，得到浓缩液；之后以浓缩液替代(2R,4R)
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甲基
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哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，按照步骤S5所述进行制备，得到含其他三个构型的4
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甲基
‑
2哌啶甲酸乙酯混合物；将甲醇、甲醇钠加入反应釜中，加入4
‑
甲基
‑
2哌啶甲酸乙酯混合物，升温回流，之后浓缩反应液至无馏分，得到4
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甲基
‑
2哌啶甲酸乙酯；
[0020]S7、将步骤S6所得到的消旋4
‑
甲基
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2哌啶甲酸乙酯再回到步骤S3进行套用，得到(2R,4R)
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甲基
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哌啶甲酸乙酯。
[0021]步骤S6中，加入甲醇、甲醇钠、4
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甲基
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2哌啶甲酸乙酯混合物进行升温回流的用量比本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)
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甲基
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哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、加入4
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甲基
‑2‑
氰基哌啶、浓盐酸进行水解反应，得到4
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸盐酸盐；S2、加入步骤S1制备的4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸盐酸盐、无水乙醇、氯化亚砜进行酯化反应；反应后去除体系中乙醇，依次加入二氯甲烷、碳酸钠水溶液，搅拌、静置分层，水层用二氯甲烷萃取多次，合并所有有机层并常压蒸馏出二氯甲烷，得到4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯；S3、将步骤S2制备的4
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯、对甲苯磺酸、丙酮、水在40
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50℃下搅拌反应；反应后降温体系溶液至0
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5℃，待有大量固体析出，继续保温搅拌，之后过滤，干燥，得到4
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甲基
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哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐；S4、以4
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、甲醇、水为原料，配置成4
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甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液,升温至50
‑
55℃，全溶，降温至10℃，搅拌状态下加入(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，维持该温度搅拌30min，缓慢降温至0
‑
5℃，搅拌1h，迅速过滤，得到(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐，过滤后母液备用；S5、将碳酸钠水溶液滴加至二氯甲烷、水、(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐混合液中，直至pH至7
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8，搅拌后分层出水层和有机层，水层用二氯甲烷萃取多次，合并所有有机层并浓缩有机层至无馏分，得到(2R,4R)
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甲基
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哌啶甲酸乙酯。2.如权利要求1所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)
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甲基
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哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S1具体为：将4
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‑2‑
氰基哌啶滴加至浓盐酸中进行搅拌回流反应，反应后体系减压浓缩至粘稠，加入丙酮，降温析晶，得到4
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哌啶甲酸盐酸盐。3.如权利要求2所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)
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哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S1中，4
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氰基哌啶与浓盐酸的质量比为124.19：400，浓盐酸浓度为18wt％。4.如权利要求1所述一种拆分合成阿加曲班中间体(2R,4R)
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哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S2具体为：将无水乙醇加入反应釜中，搅拌下加入4
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哌啶甲酸盐酸盐，降温至0
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10℃，滴加氯化亚砜；滴毕，搅拌，升温至回流进行反应；之后常压浓缩掉乙醇至粘稠，加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：张艳秋，杜长路，王伟强，龚俊，王慧斌，栾义，
申请(专利权)人：浙江康聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：