一种阿维巴坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿维巴坦中间体(2S,5R)

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种抗生素药物阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸乙酯草酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]阿维巴坦(Avibactam,NXL
‑
104)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的新型β
‑
内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β
‑
内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β
‑
内酰胺酶产生。2015年2月25日美国FDA批准艾尔健公司的新型抗生素复方药物阿维巴坦头孢他啶(Avibactam
‑
Ceftazidime)，商品名为Avycaz。阿维巴坦
‑
头孢他啶联合甲硝唑用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)及复杂性尿路感染(cUTI)。
[0003]阿维巴坦钠(avibactam sodium)又被称为NXL
‑
104，属于二氮杂双环辛烷类化合物。化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)
‑2‑
氨基羰基
‑7‑
氧代
‑
1,6
‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑6‑
基]酯钠盐，具体的化学结构如结构式所示，该化合物以五并六元环系为骨架，同时含有2S和5R两个手性中心，五元环中的酰胺键是β
‑
内酰胺酶的作用位点，可以打开和闭合，因此能够起到长时间的抑酶效果。
[0004][0005]目前，阿维巴坦钠合成路线大致可分为：
[0006](1)以L
‑
焦谷氨酸衍生物为起始原料合成阿维巴坦钠。如Scheme 1所示，专利WO2012086241A1报道了以Cbz保护的L
‑
焦谷氨酸1为起始原料，经过亲电加成、硫叶立德开环增碳、催化合环、硼氢化钠还原、脱Cbz保护得到关键中间体6，再通过酰化保护氨基、苄氧胺取代、脱保护、分子内合脲环、水解、氨解、脱苄基、磺化、季铵盐络合、成钠盐共15步反应得到阿维巴坦钠，反应总收率为9.8％。该路线反应步骤多、反应所需时间较长，且每步中间体都需要柱层析分离纯化，操作繁琐，总收率也低，故不适合工业化生产。
[0007][0008]WO2009090320A1开发了另外一条以L
‑
焦谷氨酸衍生物为起始原料的合成路线，如Scheme 2所示。该路线以双保护的L
‑
焦谷氨酸为原料，首先利用硫叶立德开环增碳，再用氯化锂氯代，苄氧胺盐酸盐上苄氧胺得17，之后甲磺酸脱Boc保护，碳酸氢钾合环，三乙酰基硼氢化钠还原碳氮双键，草酸分离得关键中间体19，三光气合脲环构成五并六元环系，氢氧化锂水解酯键得到想要的5R构型化合物12，最后通过氢化脱苄基保护、磺化上磺酸基团，再与季铵盐络合，与异辛酸钠交换得到终产物阿维巴坦钠14。
[0009][0010]中国专利CN1468242报道了以手性哌啶环衍生物21为原料，经过三氟乙酸酐的酰化保护、与苄氧胺的反式亲核取代、硼氢化钠还原脱保护、三光气合脲环、四三苯基膦钯催化除去烯丙基、氨取代得到关键中间体12，再Pd/C氢化、三氧化硫吡啶磺化、四丁基铵盐络
合、最后成钠盐得到终产物14，如Scheme 3所示。
[0011][0012]综上所述,(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸是制备阿维巴坦的关键中间体，因此开发一种操作简便、收率高、立体选择性好的方法合成(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸很有必要。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供了一种以廉价易得的L
‑
樟脑磺酰胺为手性源，经缩合、不对称烷基化、水解、脱手性辅助基制得阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸的方法。
[0014]阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0015][0016]其中：式(IV)中，X选自Cl、Br或I。本专利技术采用如下技术方案：
[0017]一种阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸的制备方法，按照如下步骤进行：
[0018]步骤A：式(I)所示的L
‑
樟脑磺酰胺溶于有机溶剂A1中，在保护氛围A(本专利技术的实施例中为氮气)中，10～30℃(优选20
‑
25℃)条件下滴加三甲基铝的正己烷溶液，滴毕，搅拌反应10
‑
30分钟，得到反应液A1；将式(Ⅱ)所示的二苯基亚胺酯溶于有机溶剂A2，加入所述反应液A1中，在20～80℃(优选为40
‑
50℃)下反应10
‑
40小时(优选为15
‑
20小时)，反应结束
后，所得反应液A经后处理A，得到式(Ⅲ)所示化合物(具有手性)；
[0019]所述的式(I)所示的L
‑
樟脑磺酰胺、式(Ⅱ)所示的二苯基亚胺酯与所述三甲基铝的正己烷溶液所含三甲基铝的物质的量之比为1.0:1.0
‑
1.5:1.0
‑
1.5(优选1.0:1.1:1.2)；
[0020][0021]步骤B：步骤A中得到的式(Ⅲ)所示的化合物溶于有机溶剂B中，在
‑
78℃、保护氛围B下加入碱性物质B，然后在
‑
78℃搅拌反应10
‑
60分钟(优选20
‑
30分钟)，在
‑
78℃加入式(IV)所示的高烯丙基卤化物，加毕，自然升至室温(20
‑
25℃)反应3
‑
8小时(优选为4
‑
6小时)，所得反应液B经后处理B得到式(V)所示的化合物；
[0022]所述的碱性物质B选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾、双(三甲基硅基)氨基钠、六甲基二硅基胺基锂之一，优选为六甲基二硅基胺基锂；
[0023]所述式(III)所示的化合物、式(IV)所示的高烯丙基卤化物与碱性物质B的物质的量之比为1.0:1.0
‑
1.5:1.0
‑
1.5(优选1.0:1.2:1.2)；
[0024][0025]式IV中，X为卤素，例如Cl、Br或I，在本专利技术的一个实施例中为氯；
[0026]步骤C：步骤B中得到的式(V)所示的化合物溶于有机溶剂C中，在
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行：步骤A：式(I)所示的L
‑
樟脑磺酰胺溶于有机溶剂A1中，在保护氛围A中，10～30℃条件下滴加三甲基铝的正己烷溶液，滴毕，搅拌反应10
‑
30分钟，得到反应液A1；将式(Ⅱ)所示的二苯基亚胺酯溶于有机溶剂A2，加入所述反应液A1中，在20～80℃下反应10
‑
40小时，反应结束后，所得反应液A经后处理A，得到式(Ⅲ)所示化合物；所述的式(I)所示的L
‑
樟脑磺酰胺、式(Ⅱ)所示的二苯基亚胺酯与所述三甲基铝的正己烷溶液所含三甲基铝的物质的量之比为1.0:1.0
‑
1.5:1.0
‑
1.5；步骤B：步骤A中得到的式(Ⅲ)所示的化合物溶于有机溶剂B中，在
‑
78℃、保护氛围B下加入碱性物质B，然后在
‑
78℃搅拌反应10
‑
60分钟，在
‑
78℃加入式(IV)所示的高烯丙基卤化物，加毕，自然升至室温反应3
‑
8小时，所得反应液B经后处理B得到式(V)所示的化合物；所述的碱性物质B选自下列之一：氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾、双(三甲基硅基)氨基钠或六甲基二硅基胺基锂；所述式(III)所示的化合物、式(IV)所示的高烯丙基卤化物与碱性物质B的物质的量之比为1.0:1.0
‑
1.5:1.0
‑
1.5；式(IV)中，X为卤素；步骤C：步骤B中得到的式(V)所示的化合物溶于有机溶剂C中，在
‑
10℃～30℃下加入酸性物质的水溶液反应1
‑
8小时，自然升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8
‑
9，所得反应液C经后处理C得到式(VI)所示的化合物；所述的式(V)所示的化合物与所述酸性物质的水溶液所含酸性物质的物质的量之比为1.0:1.0
‑
2.0；步骤D：步骤C中得到的式(VI)所示的化合物溶于有机溶剂D中，加入单质碘，在0℃
‑
70℃反应3
‑
10小时，所得反应液D经后处理D得到式(VII)所示化合物；所述的式(VI)所示的化合物和单质碘的物质的量之比为1.0:1.0
‑
2.0；
步骤E：步骤D中得到的式(VII)所示的化合物溶于有机溶剂E中，加入苄氧羟胺盐酸盐和有机碱E，在20℃
‑
100℃反应2
‑
8小时，得到反应液E经后处理E得到式(VIII)所示化合物；以所述式(VII)所示的化合物、苄氧羟胺盐酸盐与有机碱E的物质的量之比为1.0:1.0
‑
2.0:1.0
‑
2.0；步骤F:式(VIII)所示的化合物溶于有机溶剂F中，在
‑
10℃
‑
30℃下，加入碱性物质F反应1
‑
10小时，自然升至室温(20
‑
25℃)，加入盐酸(本发明的一个实施例中浓度为1.0mol/L)调节pH至4
‑
5，得到反应液F经后处理F，得到式(IX)所示的阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸；所述的碱性物质F为无机碱，所述式(VIII)所示的化合物与碱性物质F的物质的量之比为1.0:1.0
‑
5.0。2.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸的制备方法，其特征在于，所述三甲基铝的正己烷溶液的浓度为1.0mol/L
‑
2.0mol/L。3.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑
苄氧氨基
‑
哌啶
‑2‑
甲酸的制备方法，其特征在于所述步骤A中，所述后处理A为：将所述反应液A降至室温，依次加入饱和碳酸氢钠溶液、水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，浓缩有机相，以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式(III)所示的化合物。4.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，郭锋，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：