一种N-乙酰苯胺类阳离子化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
乙酰苯胺类阳离子化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一种N
‑
乙酰苯胺类阳离子化合物及其制备方法和应用，特别是在医药领域的应用。

技术介绍

[0002]局部麻醉药(local anaesthetics，局麻药)是指那些在人体的限定范围内能暂时、完全、可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的状况下使人体的某一部分失去感觉，以便于外科手术进行的药物，其作用机制是通过与神经膜上的纳离子通道上的某些特定部位结合后，通过纳离子通道的纳离子减少从而改变神经膜电位，导致神经冲动的传导被阻断，最终实现麻醉效果。
[0003]目前，临床上所有的局麻药均为不带有电荷的分子，其对于组织和细胞具有一定的渗透能力，其作用会随着药物从给药部位扩散而迅速消失。若需要获得长效的局部麻醉作用，需要提高用药的剂量；而提高剂量也只能适当延长作用时间，仍然不能获得理想的长效局部麻醉效应。目前临床上常用的长效局部麻醉药物作用时间一般不超过8小时。
[0004]局麻药中一般都含有至少一个非酰胺类叔N原子，若再对其进行一次烷基取代能得到相应的季铵盐。烷基化使整个分子具有电荷，从而不易穿过细胞膜。如对利多卡因的叔N原子再进行一次乙基化，将得到被称为QX
‑
314的季铵盐，与QX
‑
314相似，QX
‑
222也是早期报道过的一种季铵盐。在特定的条件下，QX
‑
314与QX
‑
222能产生局部麻醉效果，但QX
‑
314的活性显著高于QX
‑
222。因此关于QX
‑
314的文献报道远多于QX
‑
222。
[0005][0006]由于QX
‑
314分子带有电荷，不能穿过细胞膜，因而无法快速地产生局部麻醉作用。但是其一旦穿过细胞膜，就能在膜内对钠离子通道进行有力的抑制，从而产生持久的麻醉作用。目前已有许多研究发现，QX
‑
314能与辣椒素(瞬时受体电位通道香草酸亚型1激动剂，即TRPV1 Agonist)合用，产生长效和运动感觉分离阻滞。但辣椒素的强烈刺激性使这种组合物难以具有应用前景。虽然有研究表明，QX314与临床上使用的如布比卡因、利多卡因等局麻药合用能够迅速产生持久的麻醉作用，可避免辣椒素的刺激性，但是QX314本身的安全性问题仍然无法回避，即目前研究已发现，QX314本身的安全性并不理想，主要表现为神经损伤，且鞘内注射时会引起实验动物死亡等。因此QX314无论是单独使用还是与其它活性药物联合使用，都存在安全性方面的问题。
[0007]为了满足临床需求，有必要开发新的长效、感觉和运动阻滞分离的局麻药活性成分。

技术实现思路

[0008]为克服现有技术的不足，本专利技术提供一种N
‑
乙酰苯胺类阳离子化合物及其制备方法和应用。
[0009]在本专利技术的第一方面，提供一种N
‑
乙酰苯胺类阳离子化合物，其具有如下结构：
[0010][0011][0012]其中，
[0013]R1、R2、R3、R4、R5独立地选自结构，其中Y选自：单键(
‑
)、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
OC(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S
‑
S
‑
，Z选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素；
[0014]R6为烷基，R8选自：H、烷基；或，R6、R8与其中间连接的原子一起形成环基团；
[0015]R7为烷基；
[0016]R9和R
10
独立地选自：H、烷基；
[0017]X
‑
为阴离子。
[0018]特别是，通式Ⅰ所示化合物不包括如下化合物：
[0019][0020]具体地，X选自：F、Cl、Br、I、甲磺酸根、乙基磺酸根、苯磺酸根、枸橼酸根、乳酸根、琥珀酸根、富马酸根、谷氨酸根、柠檬酸根、水杨酸根、马来酸根，特别是F、Cl、Br或I。
[0021]具体地，Y可以选自：单键(
‑
)、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
。
[0022]具体地，Z可以选自：H、C1
‑
6烷基、C2
‑
6烯基、C2
‑
6炔基。
[0023]在本专利技术的一个实施方式中，Y为单键(
‑
)，Z为H，即为H。
[0024]具体地，R1、R2、R3、R4、R5中至少一个(例如一个、两个、三个)不为H。
[0025]在本专利技术另一个实施方式中，Y为单键(
‑
)，Z为烷基，即为烷基，例如C1
‑
6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
[0026]在本专利技术另一个实施方式中，Y为
‑
O
‑
，Z为烷基，即为烷氧基，例如C1
‑
6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基。
[0027]在本专利技术另一个实施方式中，Y为
‑
OC(O)
‑
，Z为烷基，即为烷基酰氧基，例如C2
‑
6烷基酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基。
[0028]在本专利技术另一个实施方式中，Y为
‑
O
‑
，Z为炔基，即为炔氧基，例如C2
‑
6炔氧基，如丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基。
[0029]在本专利技术另一个实施方式中，Y为
‑
OC(O)
‑
，Z为炔基，即为炔基酰氧基，例如C3
‑
6炔基酰氧基，如丙炔酰氧基、丁炔酰氧基、戊炔酰氧基。
[0030]具体地，R1、R2、R3、R4、R5独立本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其立体异构体、前药或溶剂化物，其中所述化合物具有如下结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自结构，其中Y选自：单键(
‑
)、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
OC(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S
‑
S
‑
，Z选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素；R6为烷基，R8选自：H、烷基；或，R6、R8与其中间连接的原子一起形成环基团；R7为烷基；R9和R
10
独立地选自：H、烷基；X
‑
为阴离子；且所述化合物不包括以下：且所述化合物不包括以下：2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X选自：F、Cl、Br、I、甲磺酸根、乙基磺酸根、苯磺酸根、枸橼酸根、乳酸根、琥珀酸根、富马酸根、谷氨酸根、柠檬酸根、水杨酸根、马
来酸根，特别是F、Cl、Br或I。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自：H、烷基、烷氧基、烷基酰氧基、炔氧基和炔基酰氧基；优选地，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自：H、C1
‑
6烷基、C1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：闫胜勇，郝婧，熊艳丽，王小平，郭军，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：