一种阿加曲班中间体4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿加曲班中间体4

【技术实现步骤摘要】
一种阿加曲班中间体4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种阿加曲班中间体4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法。

技术介绍

[0002]阿加曲班一水合物(argatroban monohydrate)是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制的抗血栓药，于1990年在日本首次上市，2000年经美国FDA批准上市，2002年在我国上市，本品为白色结晶或结晶性粉末，商品名为诺保思泰。阿加曲班是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，不但可以灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，对慢性动脉闭塞症、急性缺血性脑卒中，以及肝素诱导的血小板减少及血栓症等均有较好的疗效。
[0003]阿加曲班的化学名称：(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑1‑
[N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑8‑
喹啉基)磺酰]‑
L
‑
精氨酰]‑2‑
哌啶甲酸；一水合物是其最为常用的形式，药用化学成分是21(R)和21(S)的混合物，通常比例为64～65:36～35(US6440417B1)，结构式如下：
[0004][0005]阿加曲班分子中具有4个手性中心，其中精氨酸片段5位以及哌啶甲酸片段7位和9位上的手性中心具有确定的构型，而四氢喹啉环21位上的手性中心没有确定的构型。此类手性中心在pH和温度条件改变时，非常容易发生消旋化，从而加大了阿加曲班的合成难度。参考专利EP0008746A1、US4258192A、US4201863A、EP0823430A1所报道的阿加曲班的合成方法，主要提及两条合成路线，分别是氨基保护法和非保护法。这两条路线均是以硝基
‑
L
‑
精氨酸为起始原料，通过与(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯或3
‑
甲基
‑8‑
喹琳磺酰氯先后反应次序不同而形成。具体合成路线如下：
[0006]氨基保护法：硝基
‑
L
‑
精氨酸的氨基经Boc保护后，与(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯成肽键，脱除Boc保护基，与3
‑
甲基
‑8‑
喹琳磺酰氯反应，酯水解，氢化脱去硝基并还原喹啉环得阿加曲班(EP0008746A1、CN1951916A、US4258192A、US4201863A等)。合成路线如下所示：
[0007][0008]非保护法：硝基
‑
L
‑
精氨酸先与3
‑
甲基
‑8‑
喹琳磺酰氯反应，再与(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯反应，然后经酯水解，最后氢化去硝基并还原喹啉环得阿加曲班(US4117127A、EP0823430A1、EP0008746A1、CN101348481A等)。合成路线如下所示：
[0009][0010]由上可知，(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯可作为合成阿加曲班的相关中间体，结构式如下：
[0011][0012]关于(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法包括以下几种：
[0013]美国专利US4072757A以4
‑
甲基哌啶为起始物料经NaOCl氯代后，在碱性条件下进行消除反应，然后与KCN在酸性条件下亲核加成得2
‑
氰基
‑4‑
甲基哌啶，水解得4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸。中国专利CN101348481A继续将其酯化后得关键中间体4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯(I)。然后(I)先经柱色谱分离得到反
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯，最后经L
‑
(+)
‑
酒石酸拆分得目标产品(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯。但该工艺需要用到毒性较大的氰化钾，操作安全性较低。合成路线如下所示：
[0014][0015]文献Tetrahedron Letters,42(2001)2119
‑
2120同样以4
‑
甲基哌啶为起始物料，先与Boc酸酐反应后，再在仲丁基锂(s
‑
BuLi)存在下与氯甲酸乙酯或二氧化碳经亲电加成后成酯再按照上述方法分离制备。但是该工艺在制备反式中间体时需要用到s
‑
BuLi，反应过程苛刻(
‑
90℃，4～5h)，难于工业化放大生产。合成路线如下所示：
[0016][0017]中国专利CN101712645A以草酸二乙酯与1
‑
溴丙烯及金属Mg在THF中进行格氏反应，然后与氰乙酸甲酯进行亲核取代反应制得2
‑
羰基
‑4‑
甲基
‑5‑
氰基戊酸乙酯，再经环化反应得关键中间体(I)，然后氨基经苄酯保护反应，脱保护反应得反式4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯，最后经拆分得目标产品。该方法步骤过多，需要应用对反应条件较苛刻的格氏试剂反应，同时由于起始物料为草酸二乙酯，选择性较差，存在双取代杂质。此外，苄酯保护与脱保护只为了去除顺式异构体，操作繁杂，且通过钯碳加氢脱保护，放大生产存在安全问题，不利于规模化生产。合成路线如下所示：
[0018][0019]中国专利CN102887854B采用4
‑
甲基吡啶
‑2‑
羧酸乙酯原料，用磷钼酸做催化剂氧化制得4
‑
甲基吡啶
‑2‑
羧酸乙酯氮氧化物，再以甲醇或乙醇作溶剂，还原后成盐制得4
‑
甲基哌啶
‑2‑
羧酸乙酯盐酸盐。但氧化步骤需要用到多种氧化剂，操作安全性较低；此外后处理时产生较多金属氧化物固废，环保压力较大；同时需要贵金属催化，生产成本较高。合成路线如下所示：
[0020][0021]由上可知，4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯(I)在(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯合成过程中在多条路线中均被采用，因此4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯(I)可作为合成(2R,4R)
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班中间体4
‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，以化合物SM
‑
1为原料，先与溴化铜反应制得化合物I
‑
1，化合物I
‑
1在碱的作用下反应制得目标化合物I；所述的碱为乙醇钠、乙醇钾中的一种或其组合；反应式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：步骤1：惰性气体保护下，室温，将化合物SM
‑
1、溴化铜加入有机溶剂A中，控温T
A
至反应结束后，制得化合物I
‑
1；步骤2：室温下，将化合物I
‑
1、碱加入有机溶剂B中，控温T
B
至反应结束后，制得目标化合物I。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂A为氯仿...

【专利技术属性】
技术研发人员：张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：