包含纤维蛋白和/或纤维蛋白原的储存稳定膜制造技术

本文描述了包含纤维蛋白和/或纤维蛋白原的干燥膜及其使用方法。在某些方面，所述干燥膜在室温下是储存稳定的。在某些方面，本文描述的干燥膜有效地预防或治疗需要的受试者中的伤口。的伤口。的伤口。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含纤维蛋白和/或纤维蛋白原的储存稳定膜
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求基于2020年8月31日提交的美国申请序列号63/072,753的优先权，该美国申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]向伤口施加纤维蛋白原或纤维蛋白凝胶或膜可增强伤口的愈合并防止常见的并发症。例如，切口疝是腹部手术的常见并发症，这导致相当高的患者发病率和增加的健康护理成本。在美国每年有400
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500万例腹部切口术(剖腹术)，11
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23％的这些手术之后发生疝。切口疝可能导致超出前腹壁可见隆起的外观畸形的重症，包括肠梗阻、肠缺血、肠外瘘以及对患者身体活动和有酬就业的显著限制。因此，每年进行超过400,000例切口疝修补术，这使得其成为普通外科医生开展的最常见的手术之一。因切口疝修补术导致的美国医疗保健费用的增加据估计目前每年超过80亿美元，这还不包括这一中等年轻患者群体提供的失业救济费用。研究表明，切口疝是由于手术后肌筋膜腹壁的愈合不充分或受损所致。因此，疝形成的各种公认风险因素抑制伤口愈合，包括病态肥胖、糖尿病、吸烟、慢性肺病、手术部位感染和手术技术不佳。由于主要风险因素的发生率在增加，故预计切口疝的患病率也会增加。
[0004]目前可用于增强伤口(如手术伤口)愈合和预防切口疝的组合物是耗时和/或难以制备的，并且对于使用前制备，缺乏显著的储存稳定性。需要用于增强伤口愈合的新方法和组合物，其易于制备并允许快速施用，特别是在临床环境中。
[0005]WO2017210267中描述了用凝血酶和/或钙聚合的薄的、干燥的、纤维蛋白膜。然而，这些膜没有描述临床相关量的银或银的优选物理形式，即银微粒，来增强薄的、干燥的纤维蛋白膜的伤口愈合性质。
[0006]找到易于使用、经济上可行、化学计量上准确且一致的用于银微粒和纤维蛋白的递送系统在历史上被证明是非常成问题的。本公开提供了对这些问题的解决方案。纤维蛋白目前作为包含纤维蛋白原和凝血酶的试剂盒销售，其冷冻或作为冻干粉末提供，并因此需要在使用前解冻或重构。作为细粉提供的银微粒由于其高密度而不能均匀地分布到任一产品组分中。WO2013138238中描述了包含液体纤维蛋白、凝血酶和银的早期产品。在这些产品中，三种组分在伤口中手动混合。这种递送方法就实验目的而言是可接受的，但不便于广泛使用并且实际上作为FDA批准的商业产品是不可能的。
[0007]本公开通过提供含有银和纤维蛋白的治疗性混合物，在极端温度下稳定数年，易于操作和施用，银是耐磨的，并且可以容易地整合到目前的伤口护理工作流程中的干的薄膜而提供了对这些关键问题的解决方案。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本文提供了干燥膜，其包含：纤维蛋白、纤维蛋白原或其组合以及银微粒，其中所述膜含有约0.01国际单位(IU)或更少的凝血酶/cm2膜；并且其中所述膜在室
温下稳定至少18个月。
[0009]在一些实施方案中，银微粒以1
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50mg银/cm2膜的浓度存在。
[0010]在一些实施方案中，银微粒以2.5
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25mg银微粒/cm2膜的浓度存在。
[0011]在一些实施方案中，银微粒的平均直径在约2μm至1,000μm的范围内。
[0012]在一些实施方案中，银微粒的平均直径为约15μm。
[0013]在一些实施方案中，纤维蛋白或纤维蛋白原作为全血或全血浆的组分存在。
[0014]在一些实施方案中，纤维蛋白、纤维蛋白原或其组合以0.5至20.0mg/cm2膜的量存在。
[0015]在一些实施方案中，纤维蛋白原以2.5至4.0mg/cm2膜的量存在。
[0016]在一些实施方案中，膜不含凝血酶。
[0017]在一些实施方案中，当施用于受试者时，膜释放0.02至5.0ppm的银离子。
[0018]在一些实施方案中，膜的水分含量在约0.5至2.0mg/cm2之间。
[0019]在一些实施方案中，膜的水分含量为约0.9mg/cm2。
[0020]在一些实施方案中，膜包含在膜的表面上的银微粒。
[0021]在一些实施方案中，膜的表面上的银微粒是耐磨的。
[0022]在一些实施方案中，耐磨性通过刷擦来测定。
[0023]在一些实施方案中，膜的表面上的银微粒对于至少100次刷擦测定重复是耐磨的。
[0024]在一些实施方案中，膜具有至少2、至少3、至少4或至少5的折叠数。
[0025]在一些实施方案中，通过折叠膜直至膜断裂或破裂来测定折叠数。
[0026]在一些实施方案中，膜具有至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、500或1000的耐折性。
[0027]在一些实施方案中，通过在同一折线上折叠和展开膜直至膜断裂或破裂来测定耐折性。
[0028]在一些实施方案中，膜具有约50至1000mm的爆裂压力。
[0029]在一些实施方案中，膜具有至少800mmHg的爆裂压力。
[0030]在一些实施方案中，膜在室温下稳定至少15个月。
[0031]在一些实施方案中，稳定性由爆裂压力和耐折性测定。
[0032]在一些实施方案中，膜在室温下储存15个月后具有至少5的折叠数。
[0033]在一些实施方案中，膜在室温下储存15个月后具有至少100的耐折性。
[0034]在一些实施方案中，膜在室温下储存15个月后具有至少800的爆裂压力。
[0035]在一些实施方案中，膜还包含粘合剂涂层。
[0036]在一些实施方案中，粘合剂涂层为氧化再生纤维素。
[0037]在一些实施方案中，粘合剂涂层以膜的5重量％
‑
25重量％的量存在于膜上。
[0038]在一些实施方案中，膜是无菌的。
[0039]在一些实施方案中，膜通过γ辐照来灭菌。
[0040]在一些实施方案中，膜还包含钙。
[0041]在一些实施方案中，钙以0.00005
‑
0.20mg/cm2膜的浓度存在于膜中。
[0042]在一些实施方案中，膜的厚度在0.1mm至1mm之间。
[0043]在一些实施方案中，膜的厚度为约100μm、150μm或200μm。
[0044]在另一个方面，本文提供了处理受试者中的伤口的方法，其包括向伤口施用有效量的干燥膜。
[0045]在一些实施方案中，在打开包含干燥膜的储存容器后不到15分钟将干燥膜施用于伤口。
[0046]在一些实施方案中，在打开包含干燥膜的储存容器后1至15分钟之间将干燥膜施用于伤口。
[0047]在一些实施方案中，伤口为急性伤口、慢性伤口、不愈合性伤口、糖尿病足溃疡、下肢静脉溃疡、压力性溃疡、手术伤口、动脉伤口、外伤性伤口或由ICD
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9代码定义的皮肤病症。
[0048]在一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种干燥膜，所述干燥膜包含：纤维蛋白、纤维蛋白原或其组合以及银微粒，其中所述膜含有约0.01国际单位(IU)或更少的凝血酶/cm2膜；并且其中所述膜在室温下稳定至少18个月。2.根据权利要求1所述的干燥膜，其中所述银微粒以1
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50mg银/cm2膜的浓度存在。3.根据权利要求2所述的干燥膜，其中所述银微粒以2.5
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25mg银微粒/cm2膜的浓度存在。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的干燥膜，其中所述银微粒具有约2μm至1,000μm的范围内的平均直径。5.根据权利要求4所述的干燥膜，其中所述银微粒具有约15μm的平均直径。6.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述纤维蛋白或纤维蛋白原以全血或全血浆的组分存在。7.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述纤维蛋白、纤维蛋白原或其组合以0.5至20.0mg/cm2膜的量存在。8.根据权利要求7所述的干燥膜，其中所述纤维蛋白原以2.5至4.0mg/cm2膜的量存在。9.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜不含凝血酶。10.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜在施用于受试者时释放0.02至5.0ppm的银离子。11.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜具有约0.5至2.0mg/cm2的水分含量。12.根据权利要求11所述的干燥膜，其中所述膜具有约0.9mg/cm2的水分含量。13.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜在所述膜的表面上包含银微粒。14.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜的所述表面上的所述银微粒是耐磨的。15.根据权利要求14所述的干燥膜，其中所述耐磨性通过刷擦来测定。16.根据权利要求14或15所述的干燥膜，其中所述膜的所述表面上的所述银微粒对于至少100次刷擦测定重复是耐磨的。17.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜具有至少2、至少3、至少4或至少5的折叠数。18.根据权利要求17所述的干燥膜，其中所述折叠数通过折叠所述膜直至所述膜断裂或破裂来测定。19.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜具有至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、500或1000的耐折性。20.根据权利要求19所述的干燥膜，其中所述耐折性通过在同一折线上折叠和展开所述膜直至所述膜断裂或破裂来测定。21.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜具有约50至1000mm的爆裂压力。22.根据权利要求21所述的干燥膜，其中所述膜具有至少800mmHg的爆裂压力。23.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜在室温下稳定至少15个月。
24.根据权利要求23所述的干燥膜，其中所述稳定性通过爆裂压力和耐折性测定。25.根据权利要求23或24所述的干燥膜，其中所述膜在室温下储存15个月后具有至少5的折叠数。26.根据权利要求23或24所述的干燥膜，其中所述膜在室温下储存15个月后具有至少100的耐折性。27.根据权利要求23或24所述的干燥膜，其中所述膜在室温下储存15个月后具有至少800的爆裂压力。28.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，所述干燥膜还包含粘合剂涂层。29.根据权利要求28所述的干燥膜，其中所述粘合剂涂层为氧化再生纤维素。30.根据权利要求28或29所述的干燥膜，其中所述粘合剂涂层以膜的5重量％
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25重量％的量存在于所述膜上。31.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜是无菌的。32.根据权利要求31所述的干燥膜，其中所述膜通过γ辐照来灭菌。33.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，所述干燥膜还包含钙。34.根据权利要求33所述的干燥膜，其中所述钙以0.00005
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0.20mg/cm2膜的浓度存在于所述膜中。35.根据上述权利要求中任一项所述的干燥膜，其中所述膜的厚度在0.1mm至1mm之间。36.根据权利要求35所述的干燥膜，其中所述膜的厚度为约100μm、150μm或200μm。37.一种处理受试者中的伤口的方法，所述方法包括向所述伤口施用有效量的根据权利要求1
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36中任一项所述的干燥膜。38.根据权利要求37所述的方法，其中在打开包含所述干燥膜的储存容器后不到15分钟将所述干燥膜施用于所述伤口。39.根据权利要求37所述的方法，其中在打开包含所述干燥膜的储存容器后1至15分钟之间将所述干燥膜施用于所述伤口。40.根据权利要求37
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39中任一项所述的方法，其中所述伤口为急性伤口、慢性伤口、不愈合性伤口、糖尿病足溃疡、下肢静脉溃疡、压力性溃疡、手术伤口、动脉伤口、外伤性伤口或由ICD
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9代码定义的皮肤病症。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述伤口为不愈合性伤口。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述伤口选自减少的原发性术后粘连形成、减少的术后粘连再形成、来自细胞和组织移植的伤口、和烧伤伤口。43.根据权利要求37
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42中任一项所述的方法，其中所述干燥膜在向所述受试者的所述伤口施用所述膜后不到28天降解。44.一种制造用于治疗受试者中的伤口的干燥膜的方法，所述方法包括：获得人血浆；将所述血浆置于模具中；通过向所述血浆中添加聚合剂来聚合所述血浆以形成凝胶；向所述凝胶中添加银微粒以生成含银微粒的血浆凝胶；从所述聚合的凝胶移除流体以生成膜；干燥所述膜；和
对所述膜进行γ灭菌。45.根据权利要求44所述的方法，其中通过在约1.25托至125托的压力下向所述凝胶施加真空压力来进行流体的移除。46.根据权利要求44
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45中任一项所述的方法，其中所述聚合剂为CaCl2或凝血酶。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述聚合剂为CaCl2。48.根据权利要求46或47所述的方法，其中向所述血浆中添加0.5
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1mg/ml的Ca...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：瑞士奥克特珐玛公司，
类型：发明
国别省市：