作为用于抗微生物剂的佐剂的纤维蛋白原和疗法制造技术

本发明专利技术涉及一种用于增加微生物对抗微生物化合物的敏感性的包括纤维蛋白原的组合物。本发明专利技术可以用于缓解医疗装置(特别是留置装置)上或伤口床中的微生物生物膜或聚集体(例如微生物生物膜)的抗微生物剂耐药性问题。该装置或伤口床可以(预先)涂覆有纤维蛋白原以增加抗微生物剂易感性。抗微生物剂可以与纤维蛋白原分开供应或一起供应。蛋白原分开供应或一起供应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于抗微生物剂的佐剂的纤维蛋白原和疗法


[0001]本专利技术涉及一种增加微生物对抗微生物剂的敏感性的方法和疗法，特别是该方法可以用于降低生物膜对抗微生物剂的耐药性。

技术介绍

[0002]病原体的抗微生物剂耐药性是全世界日益关注的问题。常常，病原体已经设法逃脱了曾经强大的抗微生物剂化合物诸如青霉素的作用。使用不同的策略来克服抗微生物剂耐药性问题：1)正在开发新的抗微生物剂，2)正在使用采用两种或更多种现有抗微生物剂的联合疗法，以及3)将用作抗微生物剂佐剂的治疗策略和产品与现有抗微生物剂联合使用，以降低病原体对这种抗微生物剂的耐药性。抗微生物剂佐剂产品和治疗策略包括抗耐药性的药物(如β
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内酰胺酶抑制剂)、抗毒性药物(如细菌毒素抑制剂)和宿主导向疗法(如先天免疫系统激动剂)。
[0003]微生物用来增加对抗微生物剂和疗法的耐药性的机制之一是形成聚集体、小菌落或生物膜。已知生物膜或聚集体中的病原体对抗微生物剂的耐药性比浮游形式的自由漂浮病原体高10至1000倍。当生物膜在留置医疗装置(诸如导管、支架、心脏瓣膜、起搏器和关节置换物)上形成并导致总感染的65％时，这在医疗装置领域是严重的问题。生物膜的形成可以导致装置的失效和与装置相关联的感染的传播。现在推荐的方法是移除装置然后进行抗生素治疗或与抗生素治疗相结合，以及在根除感染之后更换装置。已经提出了移除和替换的替代方案。Kretlow等人(2014)Plast Reconstr Surg.2014,133(l):28e
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38e描述了用抗生素珠原位治疗左心室辅助装置。
[0004]另一个复杂因素是存在包含某些真菌和病毒或真菌和细菌的多微生物生物膜，导致对抗病毒剂、抗细菌剂和抗真菌剂的耐药性增加。
[0005]由于病原体的粘附对于定殖和随后的疾病发展是必需的，因此一些研究集中于防止病原体粘附到表面以防止生物膜的形成。纤维蛋白原是最丰富的宿主血浆蛋白之一，被认为是促进生物膜形成的重要宿主蛋白。Flores
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Mireles等人在J Urol 2016:416中描述了纤维蛋白原沉积为泌尿病原体的积聚表面。Kwiecinski等人(J.Infect.Dis.2016:213)描述了纤溶酶如何防止生物膜的形成。
[0006]纤维蛋白原也被认为会增加生物膜对抗生素的耐药性。Bedran等人(Biomed Research International vol.2013,article ID 431465)报告了纤维蛋白原诱导的变异链球菌生物膜形成的体外结果，变异链球菌对青霉素的耐药性增加。Jorgensen等人(Microorganisms2016:4)描述了特异性降解纤维蛋白原或纤维蛋白的纤维蛋白溶解酶如何显著增加体外细菌生物膜对抗生素的易感性。这些出版物表明，在体外，纤维蛋白原的存在刺激生物膜的形成，并且导致纤维蛋白原消耗的纤维蛋白溶解提高了抗生素在生物膜感染治疗中的功效。
附图说明
[0007]图1金黄色葡萄球菌对不同固定化纤维蛋白原种的粘附。
[0008]图2与在预先涂覆有不同纤维蛋白原种类的表面上体外形成的生物膜相关联的存活的金黄色葡萄球菌细菌。
[0009]图3在生物膜形成期间，在细菌培养基中用血浆Fib或rhFibγ
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在未预先涂覆表面上体外形成的生物膜中检测到的存活的金黄色葡萄球菌细菌。
[0010]图4在预先涂覆有血浆Fib或rhFibγ
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、植入小鼠皮下并用金黄色葡萄球菌细菌感染的PTFE笼上体内形成的生物膜中检测到的存活的金黄色葡萄球菌细菌。
[0011]图5在预先涂覆有不同纤维蛋白原种类并随后暴露于不同剂量的万古霉素或氨苄青霉素的表面上体外形成的生物膜中检测到的存活的金黄色葡萄球菌细菌。
[0012]图6在细菌培养基中存在血浆Fib(6A和6C)或rhFibγ
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(6B和6D)的情况下，在未预先涂覆表面上体外形成的生物膜中检测到的存活的金黄色葡萄球菌细菌；6E)随后暴露于万古霉素的血浆Fib和rhFibγ
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的50/50混合物。
[0013]图7在治疗性(7A)和预防性(7B)达托霉素处理后，在预先涂覆有血浆Fib、rhFib WT或rhFibγ
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、植入小鼠皮下的PTFE笼上体内形成的生物膜中检测到的存活的金黄色葡萄球菌细菌。
具体实施方式
[0014]本专利技术涉及包括纤维蛋白原的组合物用于治疗或预防个体的抗微生物剂耐药性的用途。
[0015]根据本专利技术的用途减轻了微生物对抗微生物剂的耐药性问题。特别地，它增加了微生物对抗微生物剂疗法的易感性，并且特别有利于对抗典型地对抗微生物剂化合物极不易感的微生物，诸如生物膜、聚集体或小菌落中的微生物。众所周知，生物膜(其为微生物群落)对抗微生物剂具有耐药性，即这些生物膜逃脱了曾经强大的抗微生物剂化合物的作用。根据本专利技术的用于用途的组合物可以与现有的抗微生物剂药物一起用作抗微生物剂佐剂，以降低微生物的生物膜或聚集体对这些抗微生物剂药物的耐药性。
[0016]在一个实施方案中，根据本专利技术的用于用途的组合物增加了细菌对抗微生物剂化合物的敏感性。抗菌化合物是停止细菌生长(抑菌)或杀死细菌(杀菌)的化合物，且包括抗生素、噬菌体及其内溶素、抗菌或抗微生物肽和抗菌抗体。本领域技术人员将会理解，针对一些细菌的杀菌化合物可能对其他细菌是抑菌的，反之亦然。优选地，抗微生物化合物是天然的、合成的或半合成的抗生素。合适的天然的、合成的或半合成的抗生素包括氨基糖苷类、抗菌咪唑类、β
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内酰胺类、大环内酯类、肽抗生素、多克隆或单克隆抗体、喹诺酮类、磺胺类和四环素类及其衍生物。
[0017]氨基糖苷类的实例是庆大霉素和妥布霉素。抗菌咪唑的实例是咪康唑和甲硝唑；β
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内酰胺的实例是青霉素，包括天然青霉素、氨基青霉素、β
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内酰胺酶耐药性青霉素、羧基青霉素，诸如阿莫西林、氨苄青霉素和青霉素；头孢菌素，诸如头孢氨苄；和碳青霉烯类，诸如美罗培南和多里培南。大环内酯的实例是酮内酯和大环内酯抗生素，诸如克拉霉素、红霉素和泰利霉素。肽抗生素的实例是糖肽抗生素，诸如万古霉素，和脂肽抗生素，诸如达托霉素。抗体的实例是针对金黄色葡萄球菌聚集因子A、α毒素、脂磷壁酸和磷壁酸的抗体。喹诺
酮的实例是氟喹诺酮，诸如环丙沙星和左氧氟沙星。磺酰胺的实例是磺胺醋酰和磺胺甲唑。四环素类的实例是四环素和强力霉素。在一个实施方案中，抗菌化合物是青霉素或肽抗生素。在另一个实施方案中，抗微生物化合物是羧基青霉素、糖肽抗生素或脂肽抗生素。在另一个实施方案中，抗微生物化合物选自由氨苄青霉素、万古霉素、达托霉素和妥布霉素组成的组。
[0018]技术人员将熟悉这样的事实，即一些抗微生物剂用于对抗几组微生物。例如，一些抗微生物肽可以用于对抗细菌感染和病毒或真菌感染两者。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包括纤维蛋白原的组合物，用于在治疗或预防人类个体或动物个体中微生物的抗微生物剂耐药性的方法中的用途。2.根据权利要求1所述的用于用途的组合物，其中，所述抗微生物剂是抗菌剂，优选抗生素。3.根据任一前述权利要求所述的用于用途的组合物，其中，所述微生物呈生物膜或聚集形式，并且所述组合物用于增加所述生物膜或聚集形式的抗微生物剂易感性。4.根据任一前述权利要求所述的用于用途的组合物，其中，所述生物膜位于医疗装置或伤口组织上。5.根据任一前述权利要求所述的用于用途的组合物，其中，所述组合物包括血浆纤维蛋白原、野生型纤维蛋白原、纤维蛋白原γ
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、纤维蛋白原α延伸变体或纤维蛋白原α截短变体，或者由血浆纤维蛋白原、野生型纤维蛋白原、纤维蛋白原γ
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、纤维蛋白原α延伸变体或纤维蛋白原α截短变体组成。6.根据任一前述权利要求所述的用于用途的组合物，其中，所述纤维蛋白原用于在植入之前涂覆医疗装置或植入物，或者在包扎或封闭之前涂覆伤口。7.根据任一前述权利要求所述的用于用途的组合物，所述组合物还包括凝血酶、巴曲酶或蛇毒凝血酶。8.根据任一前述权利要求所述的用于用途的组合物，其中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：菲布赖恩特公司，
类型：发明
国别省市：