使用重组VWF(rVWF)进行预防性治疗的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于预防性治疗患有严重血管性血友病的受试者的自发性出血的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗量的重组血管性血友病因子(rVWF)。管性血友病因子(rVWF)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用重组VWF(rVWF)进行预防性治疗的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年2月1日提交的美国临时专利申请号62/800,370的优先权，所述专利申请特此以引用的方式整体并入。

技术介绍

[0003]凝血疾病，诸如血管性血友病(von Willebrand Disease，VWD)，通常由凝血级联的缺陷引起。血管性血友病(VWD)是指由血管性血友病因子缺陷引起的疾病群组。血管性血友病因子有助于血小板凝集在一起并粘着到血管壁上，这是正常血凝所必需的。
[0004]血管性血友病(VWD)是最常见的遗传性出血病症，估计的患病率为1％(Veyradier A,等人,Medicine(Baltimore).2016,95(11):e3038)。然而，除去较轻微的疾病形式，实际上只有约1/10,000患者需要治疗。目前对这些凝血病的治疗包括使用包含正常凝血因子的药物制剂的替代疗法。
[0005]VWF是在血浆中以大小在约500至20,000kD范围内的一系列多聚体形式循环的糖蛋白。VWF的全长cDNA已被克隆；多肽原对应于全长前原VWF(prepro
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VWF)的氨基酸残基23至764(Eikenboom等人(1995)Haemophilia 1,77 90)。VWF的多聚体形式由250kD多肽亚基通过二硫键连接在一起构成。VWF介导初始血小板粘附到损伤的血管壁的内皮下膜，且较大的多聚体展现出增强的止血活性。多聚化的VWF通过VWF的A1结构域中的相互作用与血小板表面糖蛋白Gp1bα结合，促进血小板粘附。VWF上的其他位点介导与血管壁的结合。因此，VWF在血小板和血管壁之间形成桥梁，所述桥梁对高剪切应力条件下血小板粘附和初级止血是至关重要的。正常情况下，内皮细胞分泌VWF的较大聚合形式而VWF的具有较低分子量的那些形式由蛋白水解切割产生。具有特大分子质量的多聚体储存于内皮细胞的Weibel
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Pallade小体中并且在受激动剂诸如凝血酶和组胺刺激时被释放。
[0006]对于VWD患者，考虑到需要长期止血，特别是在大手术和应对其他出血发作时，建议他们采用血管性血友病因子(VWF)替代治疗。然而，预防性治疗没有得到很好的描述或了解。本领域仍需要使用预防性治疗方案在此类出血发作发生之前帮助患者。本专利技术通过提供用人rVWF预防性治疗VWD的方法来满足这种需要。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种用于预防性治疗患有严重血管性血友病(VWD)的受试者的自发性出血发作的方法。所述方法包括每周两次向受试者施用至少一个剂量的重组血管性血友病因子(rVWF)，所述剂量的范围为至少约40IU/kg至约80IU/kg，从而降低自发性出血发作的频率和/或持续时间。
[0008]在一些实施方案中，rVWF的至少一个剂量的范围为至少约50IU/kg至约80IU/kg。
[0009]在一些实施方案中，受试者具有范围为20IU/dL或更少的基线VWF瑞斯托霉素辅因子活性(VWF:RCo)或被诊断为患有1型VWD。在某些实施方案中，受试者被诊断为患有2A、2B或2M型VWD。在特定实施方案中，受试者具有范围为3IU/dL或更多的VWF:抗原含量(VWF:Ag)
或被诊断为患有3型VWD。
[0010]在一些实施方案中，所述受试者在初始施用rVWF之前的过去12个月内已经施用了血浆来源VWF(pdVWF)的预防性治疗。
[0011]在一些实施方案中，受试者在过去12个月内经历了至少3次自发性出血发作。
[0012]在所述方法的一些实施方案中，rVWF的施用每3至4天进行一次。在一些实施方案中，施用在7天周期的第1天和第5天、第2天和第6天或第3天和第7天进行。在某些实施方案中，施用至少每24小时、36小时、48小时、72小时或84小时进行一次。在一些实施方案中，施用至少每72小时进行一次。
[0013]在一些实施方案中，所概述的方法还包括向受试者施用至少一个剂量的重组因子VIII(rFVIII)。在一些实施方案中，至少一个剂量的rFVIII的施用与至少一个剂量的rVWF同时或依序施用。
[0014]在一些实施方案中，受试者在接受择期手术或口腔手术后恢复预防性治疗。在一些实施方案中，如果择期手术是小手术或口腔手术并且受试者具有至少0.4IU/mL或更多的FVIII活性(FVIII:C)，那么在手术前向受试者施用rVWF而无rFVIII。在某些实施方案中，如果择期手术是大手术并且受试者具有至少0.8IU/mL或更多的FVIII活性(FVIII:C)，那么在手术前向受试者施用rVWF而无rFVIII。
[0015]在一些实施方案中，预防性治疗功效由相对于治疗前年出血率(ABR)，rVWF预防期间自发性出血发作的ABR降低≥25％来指示。
[0016]在一些实施方案中，预防性治疗功效由相对于治疗前年出血率(ABR)，rVWF预防期间自发性出血发作的ABR降低≥25％、≥30％、≥35％、≥40％、≥45％、≥50％、≥55％、≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、≥90％或≥95％来指示。
[0017]在一些实施方案中，预防性治疗功效通过检测rVWF预防性治疗前后从受试者获得的样品中的vWF:RCo和/或FVIII活性来测量。
[0018]在一些实施方案中，预防性治疗功效通过检测rVWF预防性治疗前后从受试者获得的样品中的FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性来测量。
[0019]在一些实施方案中，用于检测FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性的样品在rVWF预防性治疗后15分钟、30分钟、60分钟、3小时、6小时、12小时、24小时、28小时、32小时、48小时、72小时或96小时获得。
[0020]在一些实施方案中，用于检测FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性的样品在rVWF预防性治疗后25至31天获得。
[0021]在一些实施方案中，预防性治疗功效在出血发作后或期间测定，其中用于检测FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性的样品在出血发作后获得，并且进一步，其中样品在rVWF施用前、rVWF施用后2小时和接着每12
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24小时获得，直到出血发作消退。
[0022]在一些实施方案中，预防性治疗功效由相比于rVWF预防性治疗前的水平，rVWF预防性治疗后的FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性水平的改善来指示。
[0023]本文还提供了一种用于预防性治疗患有严重血管性血友病(VWD)的受试者的自发性出血发作的方法。所述方法包括向受试者施用周剂量的重组血管性血友病因子(rVWF)，
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防性治疗患有严重血管性血友病(VWD)的受试者的自发性出血发作的方法，所述方法包括每周两次向受试者施用至少一个剂量的重组血管性血友病因子(rVWF)，所述剂量范围为至少约40IU/kg至约80IU/kg，从而降低自发性出血发作的频率和/或持续时间。2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一个剂量的rVWF的范围为至少约50IU/kg至约80IU/kg。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有范围为20IU/dL或更少的基线VWF瑞斯托霉素辅因子活性(VWF:RCo)或被诊断为患有1型VWD。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有2A、2B或2M型VWD。5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有范围为3IU/dL或更多的VWF:抗原含量(VWF:Ag)或被诊断为患有3型VWD。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在初始施用rVWF之前的过去12个月内已经施用了血浆来源VWF(pdVWF)的预防性治疗。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内经历了至少3次自发性出血发作。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述施用每3至4天进行一次。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述施用在7天周期的第1天和第5天、第2天和第6天或第3天和第7天进行。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述施用至少每24小时、36小时、48小时、72小时或84小时进行一次。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述施用至少每72小时进行一次。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用至少一个剂量的重组因子VIII(rFVIII)。13.如权利要求12所述的方法，其中所述至少一个剂量的rFVIII的所述施用与所述至少一个剂量的rVWF同时或依序施用。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在接受择期手术或口腔手术后恢复所述预防性治疗。15.如权利要求14所述的方法，其中如果所述择期手术是小手术或口腔手术并且所述受试者具有至少0.4IU/mL或更多的FVIII活性(FVIII:C)，那么在手术前向所述受试者施用rVWF而无rFVIII。16.如权利要求14所述的方法，其中如果所述择期手术是大手术并且所述受试者具有至少0.8IU/mL或更多的FVIII活性(FVIII:C)，那么在手术前向所述受试者施用rVWF而无rFVIII。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中预防性治疗功效由相对于治疗前年出血率(ABR)，rVWF预防期间自发性出血发作的ABR降低≥25％来指示。18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中预防性治疗功效由相对于治疗前年出血率(ABR)，rVWF预防期间自发性出血发作的ABR降低≥25％、≥30％、≥35％、≥40％、≥45％、≥50％、≥55％、≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、≥90％或≥95％来指示。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中预防性治疗功效通过检测rVWF预防性治疗前后从所述受试者获得的样品中的vWF:RCo和/或FVIII活性来测量。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中预防性治疗功效通过检测rVWF预防性治疗前后从所述受试者获得的样品中的FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性来测量。21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述用于检测FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性的样品在rVWF预防性治疗后15分钟、30分钟、60分钟、3小时、6小时、12小时、24小时、28小时、32小时、48小时、72小时或96小时获得。22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述用于检测FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性的样品在rVWF预防性治疗后25至31天获得。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中预防性治疗功效在出血发作后或期间测定，其中所述用于检测FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性的样品在所述出血发作后获得，并且进一步，其中所述样品在rVWF施用前、rVWF施用后2小时和接着每12
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24小时获得，直到所述出血发作消退。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中预防性治疗功效由相比于rVWF预防性治疗前的水平，rVWF预防性治疗后的FVIII、FVIII:C、VWF:RCo、VWF:Ag和/或VWF胶原结合能力活性水平的改善来指示。25.一种用于预防性治疗患有严重血管性血友病(VWD)的受试者的自发性出血发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用周剂量的重组血管性血友病因子(rVWF)，其基本上等同于先前施用于所述受试者的对应周剂量的血浆来源VWF(pdVWF)，从而降低自发性出血发作的频率和/或持续时间。26.如权利要求25所述的方法，其中所述rVWF的周剂量比所述pdVWF的对应周剂量少约10％。27.如权利要求25所述的方法，其中所述rVWF的周剂量比所述pdVWF的...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：