一种多奈哌齐的组合物、微片及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种多奈哌齐的组合物、微片及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。所述微片包括缓释层和速释层，所述缓释层包含美金刚或其药学上可接受的盐，所述速释层包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。所述组合物和所述微片中多奈哌齐或其药学上可接受的盐的晶型稳定性良好；所述微片片重小，体积小，均一性好，使用方便，具有良好的使用顺应性。应性。

【技术实现步骤摘要】
一种多奈哌齐的组合物、微片及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种多奈哌齐的组合物、微片及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默症(AD)，又译为阿兹海默病、老人失智症、老年痴呆症、脑退化症，是一种持续性神经功能障碍，症状表现为逐渐严重的认知障碍(记忆障碍、学习障碍、注意障碍、空间认知机能、问题解决能力的障碍)，逐渐不能适应社会，以至于日常简单的生活事项都不能独立完成，四肢可出现强直或屈曲瘫痪、括约肌功能障碍，常常可并发全身系统疾病的症状，如肺部感染、尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，最终可因并发症而死亡。
[0003]中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC)指南小组的《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》指出，对中度或中重度的阿尔茨海默病患者，使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善精神行为症状。多项研究也表明，美金刚与胆碱酯酶抑制剂的组合可显著延迟阿尔茨海默病患者的住院治疗。事实证明，中、重度AD患者在使用盐酸美金刚联合盐酸多奈哌齐药物治疗时，将会产生更好的治疗效果。
[0004]现有的治疗阿尔茨海默症的复方缓释制剂中，采用的技术主要包括微丸膜控技术和微丸/颗粒混填技术。现有微丸膜控技术存在的问题，该技术无法做到精准控制每一粒微丸的粒径，通常是一个宽范围，而实验表明，一批710
‑
850微米规格膜控微丸内，710微米和850微米膜控微丸的释放差异是巨大的(相似因子f2小于50)，均一性差，对安全性和有效性有较大的潜在风险。现有微丸/颗粒混填技术存在的问题，需要改造特殊胶囊填充设备，一个料斗填充微丸，一个料斗填充颗粒，该技术的填充装量差异大，生产过程监控困难，收率较低，生产速度慢，且在对于吞咽困难的患者，打开胶囊后因为微丸和颗粒的性质差异大，不利于倾倒出来，容易出现丢失部分。
[0005]因此，仍亟需一种使用方便，患者使用依从性好，释放均一性好的治疗阿尔茨海默症的药物。

技术实现思路

[0006]为了解决上述技术问题，专利技术人意外的发现选择微片剂型(直径为1～2mm，高度为1～2mm)，可以仅用少量的缓释基质材料达到较长时间的缓释效果，降低了给药重量，同时微片是用特制冲模压制，其外表尺寸都是均一的，因此每粒的释放差异极小(相似因子f2大于80)。考虑胶囊填充和临床使用仅一种微片形式时更有依从性优势。另外，专利技术人将盐酸多奈哌齐包覆在微片表面，创造性的发现聚维酮和丙二醇联用，有利于提高盐酸多奈哌齐衣膜的晶型在生产和贮存过程中的稳定性。因此，为实现上述技术目的，本专利技术提供一种组合物、微片及其制备方法和应用。
[0007]第一方面，本专利技术提供一种组合物。
[0008]一种组合物，其包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。采用聚维酮和丙二醇作为晶型稳定剂，有利于提高盐酸多奈哌齐的晶型稳定性。
[0009]在一些实施例中，所述聚维酮为聚维酮K30。
[0010]在一些实施例中，所述组合物还包括美金刚或其药学上可接受的盐。
[0011]在一些实施例中，所述多奈哌齐的药学上可接受的盐为盐酸多奈哌齐(英文名：Donepezil hydrochloride；化学名：2
‑
[(1
‑
苄基
‑4‑
哌啶基)甲基]‑
5,6
‑
二甲氧基
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
茚酮盐酸盐；CAS号：120011
‑
70
‑
3)。
[0012]在一些实施例中，所述美金刚的药学上可接受的盐为盐酸美金刚(英文名：Memantine hydrochloride；化学名：1,3
‑
二甲基
‑5‑
氨基金刚烷盐酸盐；CAS号：41100
‑
52
‑
1)。
[0013]在一些实施例中，所述盐酸美金刚为晶体固体形式。在一些实施例中，所述盐酸美金刚的粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为在13.1
°
,13.6
°
,13.9
°
,14.9
°
,15.3
°
,16.1
°
,17.6
°
,22.0
°
和22.5
°
中的至少4处有特征峰。在一些实施例中，所述盐酸美金刚的粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为在13.1
°
,13.6
°
,13.9
°
和14.9
°
处有特征峰。在一些实施例中，所述盐酸美金刚的粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为在13.1
°
,13.6
°
,13.9
°
,14.9
°
,15.3
°
,16.1
°
,17.6
°
,22.0
°
和22.5
°
处有特征峰。
[0014]在一些实施例中，所述聚维酮和所述丙二醇的质量比为0.5:2.0～2.0:0.5；采用此范围的质量比更有利于提高多奈哌齐或其药学上可接受的盐的晶型稳定性。在一些实施例中，所述聚维酮和所述丙二醇的质量比为1.0:1.0。
[0015]在一些实施例中，所述多奈哌齐或其药学上可接受与晶型稳定剂的质量比为(5.0～15.0)：(2.5～3.6)；采用此范围的质量比更有利于提高多奈哌齐或其药学上可接受的盐的晶型稳定性。在一些实施例中，所述多奈哌齐或其药学上可接受与晶型稳定剂的质量比为8.9:3.6、5.0:2.5或15.0:2.5。
[0016]第二方面，本专利技术提供一种微片。
[0017]一种微片，其包括缓释层和速释层，所述缓释层包含美金刚或其药学上可接受的盐，所述速释层包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。
[0018]在一些实施例中，所述缓释层还包括缓释基质材料。
[0019]在一些实施例中，所述缓释层还包括填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。
[0020]在一些实施例中，所述缓释基质材料包括山嵛酸甘油酯。
[0021]在一些实施例中，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉中的一种或多种。
[0022]在一些实施例中，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的一种或多种。
[0023]在一些实施例中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇中的一种或多种。
[0024]在一些实施例中，所述助流剂包括二氧化硅、滑石粉的一种或多种。
[0025]在一些实施例中，所述速释层还包括成膜材料。
[0026本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征在于，包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括美金刚或其药学上可接受的盐；和/或所述聚维酮和所述丙二醇的质量比为0.5:2.0～2.0:0.5，或者为1.0:1.0；和/或所述多奈哌齐或其药学上可接受与晶型稳定剂的质量比为(5.0～15.0)：(2.5～3.6)、8.9:3.6、5.0:2.5或15.0:2.5。3.一种微片，其特征在于，包括缓释层和速释层，所述缓释层包含美金刚或其药学上可接受的盐，所述速释层包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。4.根据权利要求3所述的微片，所述缓释层还包括缓释基质材料；和/或所述缓释层还包括填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种；和/或所述缓释基质材料包括山嵛酸甘油酯；和/或所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉中的一种或多种；和/或所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的一种或多种；和/或所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇中的一种或多种；和/或所述助流剂包括二氧化硅、滑石粉的一种或多种；和/或所述速释层还包括成膜材料；和/或所述成膜材料包括羟丙纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素中的一种或多种；和/或所述美金刚的药学上可接受的盐为盐酸美金刚；和/或所述多奈哌齐的药学上可接受的盐为盐酸多奈哌齐；和/或所述山嵛酸甘油酯由单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯组成；和/或所述山嵛酸甘油酯为山嵛酸甘油酯Compritol 888ATO；和/或以所述山嵛酸甘油酯的总质量计算，所述山嵛酸甘油酯由8.0wt％
‑
22.0wt％的单酸甘油酯、40.0wt％
‑
60.0wt％的甘油二酯和25.0wt％
‑
35.0wt％甘油三酯组成；或者以所述山嵛酸甘油酯的总质量计算，所述山嵛酸甘油酯由18.0wt％
±
1.0wt％的单酸甘油酯、52.0wt％
±
0.6wt％的甘油二酯和余量的甘油三酯组成。5.根据权利要求3
‑
4任一项所述的微片，所述聚维酮的K值为27.0～32.0；和/或所述丙二醇的比旋光度为[α]D20
‑
15.0
°
；和/或所述微型片呈圆柱形，直径为1～2mm，高为1～2mm；和/或所述微型片的上下双面为平面或凸面。6.根据权利要求3
‑
5任一项所述的微片，以所述微片的总质量计算，所述山嵛酸甘油酯的含量为15.0wt％
‑
35.0wt％或26.8wt％
‑
35.0wt％；和/或以所述微片的总质量计算，所述美金刚或其药学上可接受的盐的含量为20.0wt％
‑
30.0wt％或25.0wt％；和/或以所述微片的总质量计算，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为5.0wt％
‑
15.0wt％或8.9wt％；和/或以所述微片的总质量计算，所述聚维酮的含量为0.5wt％～2.0wt％或1.8wt％；和/或以所述微片的总质量计算，所述丙二醇的含量为0.5wt％～2.0wt％或1.8wt％；和/或
以所述微片的总质量计算，所述填充剂的含量为15.0wt％～35.0wt％；和/或以所述微片的总质量计算，所述粘合剂的含量为1.0wt％～2.0wt％或1.8wt％；和/或以所述微片的总质量计算，所述润滑剂的含量为0.5wt％～1.0wt％或0.9wt％；和/或以所述微片的总质量计算，所述助流剂的含量为0.5wt％～1.0wt％或0.9wt％；和/或以所述微片的总质量计算，所述成膜材料的含量为5.0wt％～15.0wt％或8.9wt％～10.7wt％；和/或所述聚维酮和所述丙二醇的质量比为0.5:2.0～2.0:0.5，或者为1.0:1.0；和/或所述多奈哌齐或其药学上可接受与晶型稳定剂的质量比为(5.0～15.0)：(2.5～3.6)、8.9:3.6、5.0:2.5或15.0:2.5。7.根据权利要求3
‑
6任一项所述的微片，所述缓释层包含盐酸美金刚、缓释基质材料、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，所述速释层包括盐酸多奈哌齐、晶型稳定剂和成膜材料，所述晶型稳定剂包括聚维酮K30和丙二醇；所述缓释基质材料为山嵛酸甘油酯Compritol 888ATO；所述填充剂为微晶纤维素，所述粘合剂为羟丙甲纤维素E5，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇中的一种或多种；所述助流剂包括二氧化硅、滑石粉的一种或多种；所述成膜材料为羟丙纤维素；和/或所述缓释层包含盐酸美金刚、缓释基质材料、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：林福祥，林世举，谢丽艳，林智超，杨霖，
申请(专利权)人：力品药业厦门股份有限公司，
类型：发明
国别省市：