【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是医药领域中的药物制剂，具体涉及一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
1、口腔溃疡是是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位。口腔溃疡的特点是口腔内黏膜层的溃疡，包括急性的或慢性的、局部的或弥漫性的。口腔溃疡是最常见的口腔问题之一，可能由多种疾病引起，其中一些与口咽周围的问题有关，但多种全身性疾病也可能引起这些病变。口腔溃疡的主要原因是外伤、复发性口疮性口炎、微生物感染、皮肤粘膜疾病、全身性疾病、鳞状细胞癌等。
2、口腔溃疡涉及黏膜上皮的破损，暴露出下面的固有层，而糜烂代表上皮层的不完全破裂，并表现为红斑，发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便。
3、广泛用于缓解口腔溃疡局部疼痛的治疗方法是冲洗剂和凝胶制剂。漱口剂是含有抑菌剂的漱口水，凝胶制剂为含有活性药物的口服软膏。然而，由于药物在溃疡局部的停留时间很短，药效维持时间短，这些治疗需要频繁给药。
4、治疗口腔溃疡的常用药物有软膏或凝胶形式的苯佐卡因或氨来呫诺、苯达明漱口水、胶囊或粉末形式的盐酸多西环素。所有广泛使用的制剂都是凝胶、软膏或漱口水的形式，需要频繁给药。
5、盐酸丁卡因是一种局部麻醉剂，用于暂时缓解疼痛，将其涂抹在受影响的部位，可以快速暂时缓解疼痛。目前市场上销售的盐酸丁卡因有外用乳膏、喷雾剂或溶液形式；但这种形式单独治疗口腔溃疡，药效维持时间短，且单独使用效果不佳。
6、曲安奈
7、临床需要一种有效治疗口腔溃疡的药物组合物，该组合物应具有较长的停留时间，以避免频繁给药并增加疗效。
技术实现思路
1、本专利技术提供了适合局部给药以治疗口腔溃疡的药物组合物，该药物组合物含有活性成分丁卡因和曲安奈德。该药物组合物为口腔膜剂或口腔贴膜的形式，其使用时与口腔溃疡直接接触并且具有缓释效果，延长药物的释放。本专利技术的口腔贴膜粘附在溃疡病灶的黏膜上，然后在2.5-4小时的时间内被唾液缓慢崩解或溶解，以减轻疼痛和炎症。该口腔贴膜制剂直接作用于溃疡病灶，可避免口服的胃肠道降解并绕过肝脏首过效应。口腔贴膜克服了通过漱口水、软膏或凝胶给药时药物停留时间短的问题。本专利技术的口腔贴膜可有效减少口腔溃疡的数量和大小以及红斑水平，同时可有效减轻口腔溃疡引起的疼痛。
2、本专利技术的口腔贴膜包含两种药物的组合：麻醉药物丁卡因和抗炎药物曲安奈德，用于治疗口腔溃疡。丁卡因可有效缓解疼痛，曲安奈德可减轻溃疡引起的炎症。本专利技术的口腔贴膜是缓释剂型，可直接附着于溃疡处，并持续释放药物达2.5-4小时。药物的缓释作用避免了频繁给药，克服了凝胶或漱口水给药作用时间短的缺点，且膜剂可以使药物集中在溃疡上，增加疗效，减小扩散到正常组织引起的副作用。
3、本专利技术口腔膜剂中使用的活性成分为丁卡因或其药学上可接受的盐、和曲安奈德或其药学上可接受的盐。
4、如本文所用，“药学上可接受的盐”是保留母体化合物的所需生物活性并且不赋予不期望的毒理作用的盐。
5、例如丁卡因的药学上可接受的盐包括盐酸丁卡因和二盐酸丁卡因等，曲安奈德的药学上可接受的盐包括曲安奈德、曲安奈德二乙酸酯、曲安奈德六丙酮和曲安奈德磷酸钠等。在本申请中，除非另有说明，术语“丁卡因”与丁卡因的药学上可接受的盐可互换使用。在本申请中，除非另有说明，术语“曲安奈德”与曲安奈德的药学上可接受的盐可互换使用。
6、丁卡因，化学名称为4-(丁氨基)-苯甲酸2-(二甲氨基)乙酯，是一种脂类局部麻醉剂，通过阻断参与神经元冲动启动和传导的钠离子通道产生局部麻醉。盐酸丁卡因是一种白色、结晶性粉末，可溶于水和乙醇。
7、
8、曲安奈德的化学名称为9-氟-11β,21-二羟基-16α,17[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎和免疫调节特性。曲安奈德为白色至类白色结晶粉末，具有轻微气味，几乎不溶于水，易溶于乙醇。
9、
10、丁卡因是一种麻醉药物，如果丁卡因释放到患者口中，会导致口腔内舌头麻木，从而导致患者的依从性问题。本专利技术的口腔贴膜为双层形式，其具有包含丁卡因和曲安奈德的黏膜粘附载药层和包含聚合物的背衬层。背衬层有效防止口服给药时药物扩散到口腔，从而防止舌头麻木，提高患者的依从性。
11、本专利技术的丁卡因和曲安奈德口腔贴膜为包含载药层和背衬层的双层膜形式。载药层厚度约100-250μm，背衬层厚度约100-200μm。载药层层提供麻醉和抗炎的治疗作用，背层通过减少给药过程中舌头的麻木感来解决患者的依从性。
12、载药层包含约3％-20％(w/w)的无定形丁卡因或其药学上可接受的盐、0.1％-2.0％(w/w)的无定形曲安奈德或其药学上可接受的盐、20-95％(w/w)的第一成膜材料、约1-12％(w/w)的粘附剂、以及约1-20％(w/w)的清凉剂。背衬层包含约70-95％(w/w)的第二成膜材料和2-10％(w/w)的增塑剂。
13、载药层中丁卡因的量为0.2-8mg，优选0.5-8mg、1-8mg、0.5-6mg或1-6mg。载药层中丁卡因的重量百分比一般为3-20％w/w。载药层中曲安奈德的量为0.01-1.0mg，优选0.02-0.8mg、0.02-0.7mg、0.03-0.7mg或0.03-0.65mg。载药层中曲安奈德的重量百分比一般为0.1-2.0％w/w。
14、本申请中使用的“大约”是指所引用值的±10％。
15、除非另有说明，“％”在本申请中指的是重量百分比％(w/w)。
16、适合于载药层的第一成膜材料选自以下的一种或多种材料：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、羟丙甲纤维素(hpmc)、乙基纤维素、蔗糖月桂酸酯、聚乙烯醇(pva)、聚维酮(pvp)、聚乙二醇、羧甲基纤维素(cmc)、羟丙基纤维素(hpc)、甲基丙烯酸甲酯类共聚物、高直链淀粉和聚环氧乙烷(peo)。优选的第一成膜材料为hpmcas、hpmc、乙基纤维素、蔗糖月桂酸酯、pva、聚维酮、聚乙二醇和羧甲基纤维素(cmc)中的一种或多种。
17、第一成膜材料与丁卡因、曲安奈德具有良好的相容性，使载药层具有足够高的载药量，形成的贴膜具有良好的力学性能和柔韧性。活性成分丁卡因和曲安奈德在贴膜中保持无定形状态，不发生重结晶或晶型转化。载药层中成膜材料的重量百分比一般为约20-95％w/w、30-95％w/w、20-95％w/w、25-90％w/w，或30-90％w/w。
18、载药层包含粘附剂，以提供贴膜与黏膜的良好粘附本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗口腔溃疡的口腔贴膜，包括：
2.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述第一成膜材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇、羧甲基纤维素(CMC)中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述第二成膜材料为HPMC、HPC、HEC、羟丙基化高直链淀粉、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚维酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述载药层还包含1-12重量份的增塑剂。
5.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述载药层中的增塑剂和所述背衬层中的增塑剂可分别选自：甘油、柠檬酸三乙酯、丙二醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述背衬层的厚度为100-200μm。
7.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述丁卡因或其药学可接受的盐的量为1-6mg。
8.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述曲安奈德
9.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述载药层还含有1-8重量份的一种或多种矫味剂。
10.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述背衬层还含有1-8重量份的一种或多种矫味剂。
11.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述载药层包含盐酸丁卡因和曲安奈德。
12.根据权利要求11所述的口腔贴膜，其特征在于：
13.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：其尺寸为1cm×1cm至2cm×2cm。
14.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其制备方式为：
15.根据权利要求14所述的口腔贴膜制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为浓度20-100％(w/w)的有机溶剂的水溶液，其中所述有机溶剂选自乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂是乙醇。
17.一种治疗受试者口腔溃疡的方法，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种用于治疗口腔溃疡的口腔贴膜，包括：
2.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述第一成膜材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、羟丙甲纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)、聚乙烯醇(pva)、聚维酮(pvp)、聚乙二醇、羧甲基纤维素(cmc)中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述第二成膜材料为hpmc、hpc、hec、羟丙基化高直链淀粉、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚维酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述载药层还包含1-12重量份的增塑剂。
5.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述载药层中的增塑剂和所述背衬层中的增塑剂可分别选自：甘油、柠檬酸三乙酯、丙二醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述背衬层的厚度为100-200μm。
7.根据权利要求1所述的口腔贴膜，其特征在于：所述丁卡因或其药学可接受的盐的量为1-6mg。
8.根据权利要求1所述的口腔贴膜...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海健，凌榕镔，阿维纳什·辛格，谢丽艳，肖晓金，
申请(专利权)人：力品药业厦门股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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