一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法，将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后，以微型片冲头直接压制即得。该缓释微片无需加入缓释基质材料即可达到24h缓释效果，且其缓释效果不易受机械压力的影响，剂量倾泻风险小，可减少胃肠道刺激等不良反应。良反应。良反应。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法，属于制药


技术介绍

[0002]富马酸二甲酯(C6H8O4)是复发型多发性硬化症的一线口服治疗药物，其中位达峰时间约为2～2.5h，血浆峰浓度及药时曲线下面积受剂量和食物的影响较大，存在明显的“波峰波谷效应”，因而富马酸二甲酯的原研胶囊制剂(Tecfidera)的推荐剂量为120mg(前7日)或240mg(7天后)每次，一天口服2次。这样的给药频次、药动学特点给患者的使用带来诸多不便，并且由于药物刺激胃肠道上皮细胞，诱导肿瘤坏死因子的产生，从而引起腹痛、腹泻、恶心、潮热等不良反应。因此，富马酸二甲酯适宜制成缓释制剂，可有效地降低其不良反应的发生率，并减少给药次数，提高患者的顺应性，具有明显的临床优势。
[0003]在现有的富马酸二甲酯缓释制剂中，采用的技术主要包括溶蚀骨架技术和微片技术。普通的溶蚀骨架片，活性成分含量低，且需要加入大量的缓控释材料，以保证药物的缓释效果，导致制备的缓释片的片重、直径均较大，且其缓释效果易受机械压力的影响，具有剂量倾泻隐患，患者吞咽不适或需分次服药，大大降低了患者顺应性。特别是对于富马酸二甲酯这一类具有胃肠道刺激的药物活性成分，直径大于6mm的片剂不易通过幽门，易加大胃肠刺激，引起不良反应的发生。现有的富马酸二甲酯微片存在以下缺点：1、富马酸二甲酯原料药在生产条件下，尤其是其活性组分大于80％时，不易压制成型，即使压制成型其硬度和脆碎度明显不足，因此需要加入大量的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等填充剂及缓冲基质等辅料，富马酸单烷基酯及其盐的总含量占比往往低于50％；2、加入大量缓释基质等辅料后，其缓释效果仍不佳，且导致单位剂量重量较大，降低患者的顺应性；3、在现有技术中，其缓释作用主要依赖于缓释基质的溶蚀以及在胃肠道表面的黏附，而这一作用受机械力影响较大，易导致片间差异。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法，可以有效解决上述问题。
[0005]本专利技术是这样实现的：
[0006]一种富马酸二甲酯缓释微片的制备方法，将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后，以微型片冲头直接压制即得。
[0007]作为进一步改进的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。
[0008]作为进一步改进的，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
[0009]作为进一步改进的，所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为90.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％。
[0010]作为进一步改进的，所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为97.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％。
[0011]作为进一步改进的，所述富马酸二甲酯原料药的d90为100～180μm，d50为40～80μm，休止角≤38
°
。
[0012]作为进一步改进的，所述压制的主压值范围为0.5～2kN。
[0013]作为进一步改进的，所述三维运动混合机混合的转数为10～20rpm，混合时间为10～20min。
[0014]作为进一步改进的，所述微型片冲头呈圆柱形，直径为1～2mm，高为1～2mm，双面为上下凸面。
[0015]一种上述的方法制备的富马酸二甲酯缓释微片。
[0016]本专利技术的有益效果是：
[0017]本专利技术的富马酸二甲酯缓释微片，采用粉末直压法制备，无需加入缓释基质材料即可达到24h缓释效果，且其缓释效果不易受机械压力的影响，剂量倾泻风险小，可减少胃肠道刺激等不良反应。
[0018]本专利技术的富马酸二甲酯缓释微片的药时曲线平稳，无明显的波峰波谷现象。
[0019]本专利技术的富马酸二甲酯缓释微片，由于不含亲水性缓释基质材料，因此不受贮存过程中环境湿度的影响，易于储存。
[0020]本专利技术的载药比例高达90.0％以上，可明显减低片重，体积小，更易被吞咽，大大提高了患者服用顺应性。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本专利技术实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0022]图1是本实施例1提供的高载药量的富马酸二甲酯微片(F8)、普通微片(F2)、普通片剂(F1)的释放对比。
[0023]图2是本实施例1提供的不同载药量的富马酸二甲酯微片的24h溶出曲线(F3
‑
F8)。
[0024]图3是本实施例1提供的富马酸二甲酯微片(F8)和参比制剂Tecfidera的药时曲线。
具体实施方式
[0025]为使本专利技术实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施方式中的附图，对本专利技术实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本专利技术一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本专利技术中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本专利技术保护的范围。因此，以下对在附图中提供的本专利技术的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本专利技术的范围，而是仅仅表示本专利技术的选定实施方式。基于本专利技术中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本
专利技术保护的范围。
[0026]本专利技术实施例提供一种富马酸二甲酯缓释微片的制备方法，将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后，以微型片冲头直接压制即得。
[0027]在一些实施例中，所述混合机为三维运动混合机。
[0028]在一些实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。
[0029]在一些实施例中，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
[0030]在一些实施例中，上述富马酸二甲酯缓释微片还包含其他必要的辅料。例如微晶纤维素乳糖复合物、交联聚维酮等。
[0031]在一些实施例中，所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为90.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％，进一步优选为97.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％。在此范围内微片的缓释能力强。
[0032]在一些实施例中，所述富马酸二甲酯原料药的d90为100～180μm，d50为40～80μm，休止角≤38
°
。原料药的粒径和休止角对微片的缓释能力具有重要影响，在此范围内，其缓释效果最佳。粒径或休止角过大的原料药颗粒，易导致流动性不佳、填料不均，且可压性不强，无法压制出高载药量；而粒径过小、休止角过小的原料药，则无法压出具有24h缓释效果本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸二甲酯缓释微片的制备方法，其特征在于，将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后，以微型片冲头直接压制即得。2.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法，其特征在于，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法，其特征在于，所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为90.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％。5.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法，其特征在于，所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为97.0～9...

【专利技术属性】
技术研发人员：林福祥，陈明珍，石添香，林升得，林世举，
申请(专利权)人：力品药业厦门股份有限公司，
类型：发明
国别省市：