一种酒石酸丙酚替诺福韦片药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种酒石酸丙酚替诺福韦片药物组合物及其制备方法，所述组合物包含酒石酸丙酚替诺福韦、一水乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂，采用粉末直压工艺或干法制粒工艺进行制备，制得的酒石酸丙酚替诺福韦片不但稳定性好，且15min内溶出特征独特，同时还具有更小的胃肠道刺激性特性。胃肠道刺激性特性。

【技术实现步骤摘要】
一种酒石酸丙酚替诺福韦片药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种片剂药物组合物及其制备方法，具体涉及酒石酸丙酚替诺福韦片药物组合 物及其制备方法，属于药物制剂领域。

技术介绍

[0002]丙酚替诺福韦，又名替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)，化学名为：N
‑
[(S)
‑
[[(1R)
‑2‑
(6
‑ꢀ
氨基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑1‑
甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]‑
L
‑
丙氨酸
‑1‑
甲基乙基酯；CAS登录号为： 379270
‑
37
‑
8；分子结构式如式(I)所示：
[0003][0004]丙酚替诺福韦是替诺福韦的酯类前体药物，是一种无环类核苷酸逆转录酶抑制剂，具有广 谱抗病毒作用，可抑制HIV
‑
1、HIV
‑
2的逆转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。丙酚替诺 福韦口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦 二磷酸，后者与5
′‑
三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3
′ꢀ‑
羟基而导致DNA延长受阻，从而抑制病毒的复制。与已上市的类似药物替诺福韦二吡呋酯 (Tenofovir disoproxil)相比，丙酚替诺福韦的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200 倍，半衰期较其提高了220倍，在外周血单核细胞(PBMC)内的蓄积量较其提高了近10倍，因此 丙酚替诺福韦用于乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的预防和/或治疗，具 有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。
[0005]丙酚替诺福韦由于其固态熔点较低，水中溶解度较小，不利于药物制剂的制备和在药物制 剂中的溶出，因此丙酚替诺福韦被开发成盐的形式用于制剂。比如CN1443189A、CN1706855A 等公开了丙酚替诺福韦的富马酸盐，丙酚替诺福韦富马酸盐虽然在水溶性、物理性状等方面较 游离碱有较大改善，但其化学稳定性、热力学稳定性欠佳。
[0006]根据富马酸丙酚替诺福韦片(韦立得)说明书，富马酸丙酚替诺福韦片存在胃肠道不良反 应，如：腹泻、呕吐、恶心、腹痛、腹涨、肠胃胀气等。
[0007]CN106414466B公开了一种酒石酸丙酚替诺福韦，专利技术人研究发现，其具有良好的理化特 性，具体如下：
[0008][0009]对酒石酸丙酚替诺福韦进行影响因素试验(湿热)，结果见下表：
[0010]影响因素试验结果表(40℃
±
2℃，湿度95
±
5％)
[0011][0012]影响因素试验结果表明，酒石酸丙酚替诺福韦对湿热非常敏感，这与其结构中含多个酯键， 湿热条件下易发生水解有关，因此制备酒石酸丙酚替诺福韦的口服固体制剂需要避免水和高温。
[0013]酒石酸丙酚替诺福韦口服固体制剂的制备，湿法制粒、除水干燥等工艺过程都涉及湿热条 件，不能避开水和高温，使酒石酸丙酚替诺福韦易于发生降解，有关物质增加，而且残留水分 也影响药物在贮存中的稳定性。
[0014]因此，如何获得一种能快速释放且对胃肠道刺激小、药物稳定性好的丙酚替诺福韦口服固 体制剂，是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

[0015]为了解决上述问题，专利技术人通过大量的试验研究，开发出一种酒石酸丙酚替诺福韦片药物 组合物及其制备方法，该酒石酸丙酚替诺福韦片稳定性好，崩解时能快速释放，15min内具有 独特的溶出特征，而且对胃肠道的刺激性小，很好地解决了现有丙酚替诺福韦口服固体制剂存 在的缺陷。
[0016]本专利技术是通过如下技术方案实现的：
[0017]提供一种酒石酸丙酚替诺福韦片药物组合物，其包含酒石酸丙酚替诺福韦、一水乳糖、微 晶纤维素、崩解剂和润滑剂；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧 甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶或氢化蓖麻油。
[0018]在一些实施方案中，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：
[0019][0020]进一步地，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：
[0021][0022]或者，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：
[0023][0024]在一实施方案中，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：
[0025][0026]在一实施方案中，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：
[0027][0028]更进一步地，所述的药物组合物还包含胃溶型薄膜包衣预混剂，其加入量为原组合物重量 的2％
‑
6％，优选2％
‑
4％。
[0029]在一些实施方案中，所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH101、PH102、PH112、PH301、
PH302 中的至少一种，优选微晶纤维素PH101；所述一水乳糖选自一水乳糖14SD、F100、310NF、312NF、 314NF、T80、T100中的至少一种，优选一水乳糖14SD。
[0030]本专利技术还提供所述酒石酸丙酚替诺福韦片药物组合物的制备方法，采用粉末直压工艺或干 法制粒工艺进行制备。
[0031]所述粉末直压工艺包括如下制备步骤：
[0032](1)将酒石酸丙酚替诺福韦和药用辅料分别进行预处理；
[0033](2)将预处理的酒石酸丙酚替诺福韦和药用辅料进行预混；
[0034](3)将(2)所得物料进行压片，得片芯；
[0035](4)可选地，将(3)所得片芯进行包衣，得包衣片。
[0036]所述干法制粒工艺包括如下制备步骤：
[0037](1)将酒石酸丙酚替诺福韦和药用辅料分别进行预处理；
[0038](2)将酒石酸丙酚替诺福韦与部分崩解剂和部分润滑剂进行预混；
[0039](3)将(2)所得物料加入干法制粒机中进行干法制粒；
[0040](4)将(3)所得物料与剩余崩解剂和剩余润滑剂进行混合；
[0041](5)将(4)所得物料进行压片，得片芯；
[0042](6)可选地，将(5)所得片芯进行包衣，得包衣片。
[0043]本专利技术酒石酸丙酚替诺福韦片药物组合物具有非常快速溶出特性(15min内独特的溶出特 征)，根据国家食品药品监督管理总局2016年制定的《人体生物等效性试验豁免指导原则》，口 服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是：采用中国药典2020版附录通则(0931)方法1(篮 法)，转速为每分钟100转，或是方法2(桨法)，转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml (或更少)，在溶出介质：(1)0.1mol/L HCl或是不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酒石酸丙酚替诺福韦片药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含酒石酸丙酚替诺福韦、一水乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶或氢化蓖麻油。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按重量百分比计包含如下组分：如下组分：6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按重量百分比计包含
如下组分：7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，还进一步包含胃溶型薄膜包衣预混剂，其加入量为原组合物重量的2％
‑
6％，优选2％
‑
4％。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH101、PH102、PH112、PH301、PH...

【专利技术属性】
技术研发人员：江智勇，杨家亮，周怡男，贾晓曼，王爽，杨平，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：