作为C5AR抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术大体涉及C5a受体抑制剂、其组合物、其使用方法及其制备方法。其使用方法及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为C5AR抑制剂的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月7日提交的第PCT/CN2020/107800号PCT国际申请的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及C5a受体抑制剂、其组合物、其使用方法，及其制备方法。

技术介绍

[0004]C5a是由补体蛋白C5的蛋白水解产生的74个氨基酸的肽。C5a水平的增加与诸如自身免疫性疾病和炎性疾病的疾病相关。C5a的作用被认为是通过其与C5a受体(C5aR)的结合来介导的。因此，需要抑制C5aR活性从而抑制C5a与C5aR结合的治疗。本专利技术提供了作为C5aR抑制剂的化合物。
[0005]附图简述
[0006]图1A显示了C5aR化合物对食蟹猴中C5a诱导的中性粒细胞减少症的影响的实验设计。
[0007]图1B显示了化合物47和49在食蟹猴的人C5a诱导的中性粒细胞减少模型中的体内拯救效果。
[0008]图2A显示了C5aR化合物对人C5aR敲入小鼠中C5a诱导的中性粒细胞减少症的影响的实验设计。
[0009]图2B显示了化合物49在人C5aR敲入小鼠中的人C5a诱导的中性粒细胞减少症模型中的体内拯救效果。
[0010]图3显示了C5a诱导的食蟹猴全血中粒细胞上的CD11b上调被口服预给药的化合物47和49以10mg/kg阻断。
[0011]图4显示通过口服预给药，在小鼠全血中的中性粒细胞上，C5a诱导的中性粒细胞上的CD11b上调被化合物49阻断。
[0012]图5显示通过口服预给药，在人C5aR敲入小鼠全血中的中性粒细胞上，C5a诱导的中性粒细胞上的CD11b上调被化合物47和89阻断。
[0013]图6显示通过口服预给药，在人C5aR敲入小鼠全血中的中性粒细胞上，C5a诱导的中性粒细胞上的CD11b上调被化合物47和49阻断。

技术实现思路

[0014]在一方面，提供了式(I)化合物：
[0015][0016]或立体异构体、互变异构体或上述任一个的药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、L1和L2如本文所公开。
[0017]另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了包含本文所述化合物的试剂盒。
[0018]在另一个方面，提供了一种在有需要的个体中治疗C5a介导的疾病的方法，包括给予该个体治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗C5a介导的疾病的药物中的用途。
[0019]专利技术详述
[0020]以下说明阐述了本专利技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，这种描述并不旨在限制本专利技术的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
[0021]定义
[0022]如本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非其使用的上下文另有说明。
[0023]术语“约”是指规定值的
±
1％、
±
3％、
±
5％或
±
10％的变化。例如，在一些实施方案中，“约50”可以包括从45到55的范围。这里提到的“约”值或参数包括(和描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。
[0024]单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“该化合物”包括多种这样的化合物，并且包括提及一种或多种本领域技术人员已知的化合物及其等同物。
[0025]“烷基”是指无支链的或支链的饱和烃链。如本文所述，烷基具有1至10个碳原子(即，C1‑
10
烷基或C1‑
C
10
烷基)，1至8个碳原子(即，C1‑8烷基或C1‑
C8烷基)，1至6个碳原子(即，C1‑6烷基或C1‑
C6烷基)，或1至4个碳原子(即，C1‑4烷基或C1‑
C4烷基)。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2
‑
戊基、异戊基、新戊基、己基、2
‑
己基、3
‑
己基和3
‑
甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名命名或由分子式确定时，可以包括具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即
‑
(CH2)3CH3)，仲丁基(即，
‑
CH(CH3)CH2CH3)，异丁基(即，
‑
CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，
‑
C(CH3)3)；且“丙基”包括正丙基(即，
‑
(CH2)2CH3)和异丙基(即，
‑
CH(CH3)2)。
[0026]“亚烷基”是指本文定义的二价烷基。
[0027]“卤代烷基”是指如上定义的直链或支链烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。例如，当残基被多于一个的卤素取代时，可以使用对应于连接的卤素部分数量的前缀来指代。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的烷基，它们可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的例子包括二氟甲基(
‑
CHF2)和三氟甲基(
‑
CF3)。
[0028]“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子取代的烷基。术语“杂烷基”包括含有碳和杂原子的直链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团取代。杂原子基团包括但不限于，
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
等。如本文所用，杂烷基包括1至8个碳原子，或1至4个碳原子；和1至3个杂原子基团、1至2个杂原子基团或1个杂原子基团。
[0029]“杂亚烷基”是指本文定义的二价杂烷基。
[0030]“烷氧基”是指基团
“‑
O
‑
烷基”。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2
‑
二甲基丁氧基。
[0031]“烯基”是指包含至少一个碳
‑
碳双键且具有2至20个碳原子的烷基(即，C2‑
20
烯基或C2‑
C
20
烯基)，2至8个碳原子(即，C2‑8烯基或C2‑
C8烯基)，2至6个碳原子(即，C2‑6烯基或C2‑
C6烯基)或2至4个碳原子(即，C2‑4烯基或C2‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物，或立体异构体、互变异构体或上述任一个的药学上可接受的盐，其中:X为
‑
O
‑
或
‑
CHR6‑
,条件是当X为
‑
O
‑
时，则L1为*
‑
C(O)NH
‑
**且L2为
‑
C(O)
‑
；R1为C3‑
12
环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基或C6‑
14
芳基，其各自独立地任选取代有一个或多个R
11
，其中各个R
11
独立地为氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、
‑
CN、
‑
OR
1a
、
‑
SR
1a
、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
NO2、
‑
C(O)R
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
C(O)OR
1a
、
‑
C(O)NR
1a
R
1b
、
‑
OC(O)NR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a
C(O)R
1b
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1b
、
‑
S(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
NR
1a
S(O)R
1b
、
‑
C(O)NR
1a
S(O)R
1b
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1b
、
‑
C(O)NR
1a
S(O)2R
1b
、
‑
S(O)NR
1a
R
1b
、
‑
S(O)2NR
1a
R
1b
、
‑
P(O)R
1a
R
1b
、C3‑6环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基、C6‑
14
芳基、
‑
(C1‑6亚烷基)NR
1a
R
1b
、
‑
(C1‑6亚烷基)C3‑6环烷基、
‑
(C1‑6亚烷基)3
‑
至12
‑
元杂环基、
‑
(C1‑6亚烷基)5
‑
至12
‑
元杂芳基、或
‑
(C1‑6亚烷基)C6‑
14
芳基，其各自独立地任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、羟基、C1‑6烷氧基和
–
CN,其中R
1a
和R
1b
各自独立地为H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基、或C6‑
14
芳基，或R
1a
和R
1b
与它们连接的氮原子一起形成3
‑
至12
‑
元杂环基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、羟基、C1‑6烷氧基和
‑
CN；R2为C3‑
12
环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基或C6‑
14
芳基，其各自独立地任选取代有一个或多个
–
Q
‑
W，其中：Q为C1‑6亚烷基、
‑
(N
‑
L3‑
R
Q
)
‑
或
–
O
‑
，其中R
Q
为H、C1‑6烷基、5
‑
至12
‑
元杂芳基或C6‑
14
芳基，且L3为
–
C(O)
‑
、*
‑
C(O)O
‑
CH2‑
**、或键，其中*指示与N的连接点且**指示与R
Q
的连接点，W为H、C3‑
12
环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基或C6‑
14
芳基，其各自独立地任选取代有一个或多个R7；R3为H、C3‑
12
环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基或C6‑
14
芳基，其中所述C3‑
12
环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基和C6‑
14
芳基各自独立地任选取代有一个或多个R
31
，其中各个R
31
独立地为氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、
‑
CN、
‑
OR
3a
、
‑
SR
3a
、
‑
NR
3a
R
3b
、
‑
NO2、
‑
C(O)R
3a
、
‑
OC(O)R
3a
、
‑
C(O)OR
3a
、
‑
C(O)NR
3a
R
3b
、
‑
OC(O)NR
3a
R
3b
、
‑
NR
3a
C(O)R
3b
、
‑
NR
3a
C(O)OR
3b
、
‑
S(O)R
3a
、
‑
S(O)2R
3a
、
‑
NR
3a
S(O)R
3b
、
‑
C(O)NR
3a
S(O)R
3b
、
‑
NR
3a
S(O)2R
3b
、
‑
C(O)NR
3a
S(O)2R
3b
、
‑
S(O)NR
3a
R
3b
、
‑
S(O)2NR
3a
R
3b
、
‑
P(O)R
3a
R
3b
、C3‑6环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基、C6‑
14
芳基、
‑
(C1‑6亚烷基)NR
3a
R
3b
、
‑
(C1‑6亚烷基)C3‑6环烷基、
‑
(C1‑6亚烷基)3
‑
至12
‑
元杂环基、
‑
(C1‑6亚烷基)5
‑
至12
‑
元杂芳基、或
‑
(C1‑6亚烷基)C6‑
14
芳基，其各自独立地任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、羟基、C1‑6烷氧
基和
–
CN,其中R
3a
和R
3b
各自独立地为H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基或C6‑
14
芳基，或R
3a
和R
3b
与它们连接的氮原子一起形成3
‑
至12
‑
元杂环基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、羟基、C1‑6烷氧基和
‑
CN；且R4、R5和R6各自独立地为H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、
‑
CN、羟基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基或C6‑
14
芳基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基和C6‑
14
芳基各自独立地任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、羟基、C1‑6烷氧基和
–
CN，且其中，R4和R5或R5和R6可与它们连接的碳原子一起形成环B，其独立地任选取代有一个或多个R8，其中环B为C3‑
12
环烷基或3
‑
至12
‑
元杂环基，且R4可与其连接的碳原子、该碳原子相邻的氮原子、L2和R3的一部分一起形成6
‑
至8
‑
元杂环基；各个R7独立地为氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、
‑
CN、
‑
OR
7a
、
‑
SR
7a
、
‑
NR
7a
R
7b
、
‑
NO2、
‑
C(O)R
7a
、
‑
OC(O)R
7a
、
‑
C(O)OR
7a
、
‑
C(O)NR
7a
R
7b
、
‑
OC(O)NR
7a
R
7b
、
‑
NR
7a
C(O)R
7b
、
‑
NR
7a
C(O)OR
7b
、
‑
S(O)R
7a
、
‑
S(O)2R
7a
、
‑
NR
7a
S(O)R
7b
、
‑
C(O)NR
7a
S(O)R
7b
、
‑
NR
7a
S(O)2R
7b
、
‑
C(O)NR
7a
S(O)2R
7b
、
‑
S(O)NR
7a
R
7b
、
‑
S(O)2NR
7a
R
7b
、
‑
P(O)R
7a
R
7b
、C3‑6环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基、C6‑
14
芳基、
‑
(C1‑6亚烷基)NR
7a
R
7b
、
‑
(C1‑6亚烷基)C3‑6环烷基、
‑
(C1‑6亚烷基)3
‑
至12
‑
元杂环基、
‑
(C1‑6亚烷基)5
‑
至12
‑
元杂芳基、或
‑
(C1‑6亚烷基)C6‑
14
芳基，其各自独立地任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、羟基、C1‑6烷氧基和
–
CN，其中R
7a
和R
7b
各自独立地为H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基或C6‑
14
芳基，或R
7a
和R
7b
与它们连接的氮原子一起形成3
‑
至12
‑
元杂环基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、羟基、C1‑6烷氧基和
‑
CN；各个R8独立地为氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、
‑
CN、
‑
OR
8a
、
‑
SR
8a
、
‑
NR
8a
R
8b
、
‑
NO2、
‑
C(O)R
8a
、
‑
OC(O)R
8a
、
‑
C(O)OR
8a
、
‑
C(O)NR
8a
R
8b
、
‑
OC(O)NR
8a
R
8b
、
‑
NR
8a
C(O)R
8b
、
‑
NR
8a
C(O)OR
8b
、
‑
S(O)R
8a
、
‑
S(O)2R
8a
、
‑
NR
8a
S(O)R
8b
、
‑
C(O)NR
8a
S(O)R
8b
、
‑
NR
8a
S(O)2R
8b
、
‑
C(O)NR
8a
S(O)2R
8b
、
‑
S(O)NR
8a
R
8b
、
‑
S(O)2NR
8a
R
8b
、
‑
P(O)R
8a
R
8b
、C3‑6环烷基、3
‑
至12
‑
元杂环基、5
‑
至12
‑
元杂芳基、C6‑

【专利技术属性】
技术研发人员：潘公华，朱细华，朱英杰，
申请(专利权)人：科越医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：