一种标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种如式Ⅳ所示的标记环芬尼类衍生物、及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用，其中，ｍ＝０－９，ｎ＝０－６，９９ｍＴｃ为９９ｍ锝，ＣＯ为羰基。本发明专利技术的标记环芬尼类衍生物具有抗乳腺癌活性，并且具有良好的显像效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种如式Ⅳ所示的标记环芬尼类衍生物； 其中，m＝0-9，n＝0-6，99mTc为99m锝，CO为羰基。 本专利技术进一步涉及化合物Ⅳ的制备方法，其包含下列步骤将三水合三羰基99m锝(Fac-+)和化合物Ⅱ进行反应，即可。 其中，m＝0-9，n＝0-6，99mTc为99m锝，CO为羰基。 其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，优选的方法和条件如下有机溶剂中，控制温度20℃～80℃，在超声波反应器中，将Fac-+和化合物Ⅱ反应，即可。 其中，所述的有机溶剂可以为常规的有机溶剂，较佳的为甲醇、乙腈、丙酮和乙醇中的一种或多种，优选乙醇；溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比较佳的为20～200ml/g；所述的三水合三羰基99m锝(Fac-+)的放射性活度与化合物Ⅱ的摩尔量之间的比例较佳的为0.005mci∶1mmol～200mci∶1mmol，更佳的为0.2mci∶1mmol～5mci∶1mmol；所述的超声波反应器的转速较佳的为500～2000转/分；所述的温度较佳的为70℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，更佳的为50分钟；在反应完成后，较佳的用HPLC进行分离提纯。 现有放射性标记技术都是在NaCl水溶液中进行，本专利技术中的环芬尼水溶性不好，所以在标记时调整了反应条件，加入有机溶剂如乙醇助溶，使标记率大大提高。 通过上述制备方法，本专利技术以间接标记的形式第一次用放射性核素标记了非甾体雌激素受体调节剂环芬尼。 本专利技术还涉及如式Ⅲ所示的标记环芬尼类衍生物Ⅳ的参照化合物； 其中，m＝0-9，n＝0-6，Re为金属元素铼，CO为羰基。 本专利技术中，化合物Ⅲ较佳的为4-丁基氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷三羰基铼配合物(m＝3，n＝1)、4-丁基氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环己烷三羰基铼配合物(m＝3，n＝2)或4-丁基氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环庚烷三羰基铼配合物(m＝3，n＝3)。 本专利技术进一步涉及化合物Ⅲ的制备方法，其包含下列步骤有机溶剂中，将化合物Ⅱ与四乙基溴化氨三羰基铼配合物(2)反应，即可； 其中，m＝0-9，n＝0-6，Re为金属元素铼，CO为羰基，Et为乙基。 其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。优选的条件如下所述的有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种，优选甲醇；溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比较佳的为20～200ml/g；所述的四乙基溴化氨三羰基铼配合物的用量较佳的为化合物Ⅱ摩尔量的0.5～5倍，更佳的为1倍；所述的反应的温度较佳的为18℃～60℃，更佳的为20℃～30℃；所述的反应的时间较佳的以检测完全为止，优选0.5～1小时。 本专利技术还涉及化合物Ⅳ的中间体化合物Ⅱ； 其中，m＝0-9，n＝0-6。 本专利技术中，化合物Ⅱ较佳的为4-丁基氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷(m＝3，n＝1)、4-丁基氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环己烷(m＝3，n＝2)或4-丁基氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环庚烷(m＝3，n＝3)。 本专利技术进一步涉及化合物Ⅱ的制备方法，其包含下列步骤有机溶剂中，化合物Ⅰ和化合物Ⅵ进行亲核取代反应，即可； 其中，m＝0-9，n＝0-6；X为氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，较佳的为溴(Br)。 其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。优选的方法和条件如下有机溶剂中，在碱性催化剂的作用下，化合物Ⅰ和化合物Ⅵ进行亲核取代反应，即可；其中，所述的有机溶剂较佳的为丙酮、甲醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，优选丙酮；溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比较佳的为20～200ml/g；所述的化合物Ⅰ与化合物Ⅵ的摩尔比较佳的为0.5∶1～10∶1，更佳的为1∶1～3∶1；所述的碱性催化剂较佳的为氢氧化钠和/或碳酸钾；所述的碱性催化剂与化合物Ⅵ的摩尔比较佳的为1∶1～12.5∶1，更佳的为1∶1～3∶1；所述的反应的温度较佳的为30℃～70℃，更佳的为40℃～50℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为6～48小时，优选8～21小时。 更佳的，在上述方法中还可加入KI，其用量较佳的为化合物Ⅵ摩尔量的5％-30％，优选10～15％。KI可以与溴代环芬尼发生置换反应，从而使溴代环芬尼与化合物Ⅵ的反应速度更快。 上述方法中的化合物Ⅰ(X为氯或碘)可参照下述化合物Ⅰ(X为溴)的制备方法值得。 本专利技术还涉及化合物Ⅳ的中间体化合物Ⅰ； 其中，X为溴(Br)，m＝0-9，n＝0-6。 本专利技术中，化合物Ⅰ较佳的为4-溴丁基氧基苯-4-羟基苯基甲烯基环戊烷(m＝3，n＝1)、4-溴丁基氧基苯-4-羟基苯基甲烯基环己烷(m＝3，n＝2)或4-溴丁基氧基苯-4-羟基苯基甲烯基环庚烷(m＝3，n＝3)。 本专利技术进一步涉及化合物Ⅰ(X＝Br)的制备方法，其包含下列步骤有机溶剂中，将化合物Ⅴ和化合物Ⅶ进行亲核取代反应，即可； 其中m＝0-9，n＝0-6。 其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。优选的方法和条件如下有机溶剂中，在碱性催化剂的作用下，化合物Ⅴ和化合物Ⅶ进行亲核取代反应，即可；其中，所述的有机溶剂较佳的为丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，优选丙酮；溶剂与化合物Ⅴ的体积质量比较佳的为20～200ml/g；所述的化合物Ⅶ与化合物Ⅴ的摩尔比较佳的为1.2∶1～2.4∶1，更佳的为1.5∶1～1.8∶1；所述的碱性催化剂较佳的为无水碳酸钾和/或氢氧化钾；所述的碱性催化剂与化合物Ⅴ的摩尔比较佳的为1∶1～5∶1，更佳的为1.2∶1～2.5∶1；所述的反应的温度较佳的为40℃～70℃，更佳的为45℃～55℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选4-8小时。 本专利技术中，2(四乙基溴化氨三羰基铼配合物)可采用现有技术合成(Alberto R，Egli A，Abrum U，et al，Synthesis and reactivity of2Formation and Structural Characterization of the Clustersandby AlkalineTitration J Chem Soc Dalton Trans，1994，2815-2820.)。 而2与化合物Ⅱ的合成方法也可参照现有技术进行合成(如上述文献或Schibli R，Schwarzbach R，Alberto R，et al.Steps TowardHigh Specific Activity Labeling of Biomolecules for Therapeutic ApplicationPreparation of Precursor+and Synthesis of Tailor-MadeBifunctional Ligand Systems.Bioconjugate Chem，2002，13(4)750-756.)。 本专利技术进一步涉及式Ⅳ所示的标记环芬尼类衍生物在制备用于监测和/或治疗乳腺癌的放射性药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅳ所示的标记环芬尼类衍生物；　　＊＊＊　Ⅳ　　其中，ｍ＝０－９，ｎ＝０－６，↑［９９ｍ］Ｔｃ为↑［９９ｍ］锝，ＣＯ为羰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈玉梅，朱华，张元庆，黄立梁，孙艳红，张春春，许晓平，许嘉，
申请(专利权)人：中国科学院上海应用物理研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]