苯甲酸衍生物的制备方法技术

通式（Ⅰ）的化合物的制备方法，包括将通式（Ⅱ）的化合物经过散德迈耳反应或巴兹谢曼反应产生通式（Ⅰａ）的羧酸，并将通式（Ⅰａ）的羧酸转变成酰氯（Ⅰｂ），其中，Ｘ＋［１］和Ｘ＋［２］是独立地代表氯或氟，Ｙ代表氯，溴，氟或碘。通式（Ⅱ）的化合物是新的，这些产品是已知的抗菌剂的中间体。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于。这些衍生物在环芳酰化法合成2-羟基喹啉羧酸过程中，是很有价值的中间体。2-羟基喹啉羧酸有强抗菌作用，这在下列专利申请中已有介绍欧洲专利申请126，355，德国专利申请3，420，743和欧洲专利申请183，129及184，035。3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯可由2，4，5-三氟苯甲酸氯化制得。但是该方法有一个缺点，在反应过程中产生了母核被氯化的苯甲酸混合物，当制备工作完成之后，必须通过反复重结晶，才能将3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸分离。转变成酰基氯之后，也可通过氯/氟交换反应制备3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯(见德国专利申请3，420，796)。进一步描述了由3-氯-4-氟-苯胺经过11步制备3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯的过程。其缺点是，在这个繁杂的合成路线中，有些步骤产率很低(见欧洲专利申请183，129)。有一个相似的方法是制备3-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰氯(见欧洲专利申请183，129和184，035)。2，3，4，5-四氟苯甲酸是从四氯邻苯二甲酰氯(Zhurnal Obshchei Khimii 36，139)，或四氟邻氨基苯甲酸(Bull.Chem.Soc.Jap.45，2909)或四氟苯(Tetrahedron 23，4719;Z.Naturforsch.31B，1667)制备的，有些步骤比较复杂。现在已经发现具有通式(Ⅰ)的化合物可由具有通式(Ⅱ)的化合物制得 式(Ⅰ)中X1和X2可以相同也可以不同，代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羟基，氯或氟， 式(Ⅱ)中X1和X2的意义同前，式(Ⅱ)化合物经过散德迈耳(Sandme-yer)或巴兹谢曼(Balz-Schiemann)反应，便得到通式(Ⅰa)的化合物， 式(Ⅰa)中X1和X2，Y的意义同上。并且如果合适，可以将这些羧酸转化成式(Ⅰb)的酰基氯 式(Ⅰb)中X1，X2及Y意义同上。当X1或X2中至少有一个基团代表氯时，如果合适，则通过氟化反应将其通过(Ⅰc)转化成为化合物(Ⅰd)， 其中X1、X2及Y的意义同上。另一途径是经过一系列反应制得化合物(Ⅰe) 式(Ⅰe)中Y和Z意义同上，方法是将化合物(Ⅲ)(其中Z′代表氟或氯)，转变成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟(Ⅳ) 再皂化成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸(Ⅴ) 还原硝基后，通过散德迈耳反应或巴兹谢曼反应将化合物(Ⅴ)变成化合物(Ⅰf) 其中Y意义同上，如果适当，转变羧酸化合物(Ⅰf)成为化合物(Ⅰg) 其中Y和Z′意义同上。和已知方法相比，本专利技术方法的优点是在少数步骤中进行选择性反应，能够以容易得到的原料来合成希望的中间体，使得到的化合物成本较低。作为本专利技术方法的反应过程的一个例子，是从2，4-二氯-5-氟-苯甲酸制备3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯 作为本专利技术方法的原料的3-氨基-2，4-二卤代-5-氟-苯甲酸(Ⅱ)是新化合物。它们可以通过还原2，4-二卤代-5-氟-3-硝基-苯甲酸制得。合适的还原剂有铁，锌，氯化锡(Ⅱ)，连二亚硫酸钠，氢化铝锂或在催化剂(如阮内镍，阮内钴，铂或钯)存在的条件下催化活化的氢(参看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Che-mie[Methods of Organic Chemistry]，卷XI/1，341页)。为了防止在催化氢化过程中，发生去卤化作用，可加入接触毒物，(例如硫化物)，来降低催化剂的活性。比较合适的溶剂有乙酸，乙酸乙酯，醇(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇)，乙二醇单甲醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，吡啶，丙酮或水或它们的混合物。化学还原在大气压下和约0°-120℃进行，最好是在20℃80℃，催化还原一般在0°-60℃间，压力约为1-30巴下进行;而最好是0-30℃，气压1-10巴。分别通过散德迈耳反应，以引入氯，溴和碘，或通过巴兹谢曼反应以引入氟，将3-氨基-苯甲酸(Ⅱ)和(Ⅴ)转化成四卤代苯甲酸(Ⅰa)和(Ⅰf)(分别参看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Che-mie[Methods of Organic Chemistry]，卷v/3，846页，卷v/4，438，641页或参看Houben-WeyL，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]卷v/3，214页)。在散德迈耳反应中，3-氨基-苯甲酸在无机酸(例硫酸，盐酸或氢溴酸)中，在约-10°至+10℃下，加入亚硝酸钠重氮化，加入氨基磺酸或尿素以消除过量的亚硝酸。重氮盐溶液与氯化亚铜的浓盐酸溶液或溴化亚铜的浓氢溴酸溶液或碘化钾的水溶液反应，被分解成相应的氯、溴或碘化合物。分解作用在冰冷却下开始，接着将混合物加温到室温，为完成反应。如果需要，升温到80℃左右，直到氮气不再产生为止。在巴兹谢曼反应中，用四氟硼酸或四氟硼酸钠将上述重氮盐溶液转变成四氟硼酸重氮盐，在大约80°-180℃下，最好在100°-150℃，四氟硼酸重氮盐热分解，变成相应的3-氟苯甲酸，分解是通过与石英砂或惰性高沸点溶剂，如，氯苯，甲苯、二甲苯，石油英(ligroin)或二噁烷混合进行干法分解完成的。另外，重氮化反应也可在氢氟酸中的，在0-10℃条件下进行，然后将反应混合物在高压釜中于约50°-80℃下加热，直到消去氮为止，另一方面，也可先加入合适的偶极溶剂，例如二甲基亚砜，然后进行热分解反应。在这些反应里产生的四卤代苯甲酸(Ⅰa)或(Ⅰf)是固体，它能和氯化剂反应，如与亚硫酰氯形成四卤代苯甲酰氯，再与氢氟酸作用形成四卤代苯甲酰氟。通过与氟化钾发生氟化作用，化合物(Ⅰd)能从化合物(Ⅰb)制得，或化合物(Ⅰv)能从化合物(Ⅲ)制得。氟化钾的用量要根据被交换的氯原子的数目而定，对于1个氯原子至少用1摩尔的氟化钾，但一般要用1.1-1.5摩尔氟化钾，最多每摩尔的氯用2摩尔氟化钾;所用氟化钾超过此量，对氟化反应进行的程度实际上没有什么影响，反而使方法变得不经济。如果预先用氢氟酸将苯甲酰氯(Ⅰb)氟化，生成的苯甲酰氟(Ⅰc)产率很高，再用来同氟化钾进行氯/氟交换反应，那么就能节约一些很昂贵的氟化钾。由于电负性的氟羰基的相当高的活化作用，后者的相当高的热稳定性，和反应混合物中氯化钾量的减少，这两步氟化作用导致母核氟化作用的平衡得到改善，通过加入催化剂，能18-冠醚-6，可以进一步提高产率。至于母核氟化反应的溶剂，一般可以选用已知氟化反应中常用的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，二乙基砜以及其它一些溶剂。但是四氢噻吩砜尤其适宜。反应温度在160°-260℃之间，主要根据所期望的氟化程度而定，但最佳反应温度是在180°-220℃之间。按照本专利技术制备的化合物是制备具有抗菌活性的2-羟基喹啉羧酸的很有价值的中间体。下面举例对本专利技术作说明例12，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸a)2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸在加冰冷却并搅拌的条件下，将40毫升浓硝本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ｉ）的化合物的制备方法＊＊＊（Ｉ）其中，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］是相同的或不同的并代表氯或氟，Ｙ代表氯、溴、氟或磺，Ｚ代表羟基，氯或氟，该方法的特点在于，使通式（Ⅱ）的化合物经散德迈耳反应或巴兹谢曼反应，变成具有通式 （Ｉａ）的化合物，＊＊＊（ＩＩ），其中，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］的意义同上，＊＊＊（Ｉａ），其中的Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］及Ｙ意义同上，如果适当将这些羧酸转变成通式（Ｉｂ）的酰氯，＊＊＊（Ｉｂ），其中，Ｘ↑［１］，Ｘ↑［ ２］和Ｙ意义同上，当Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］中至少有一个代表氯时，如果适当，则可通过氟化反应先得到通式（Ｉｃ）化合物，＊＊＊（Ｉｃ），其中，Ｘ↑［１］，Ｘ↑［２］和Ｙ意义同上，再转变成通式（Ｉｄ）的化合物，＊＊＊（Ｉｄ）其中， Ｙ意义同上。

【技术特征摘要】
DE 1986-9-19 P3631906.61.通式(I)的化合物的制备方法其中，X1和X2是相同的或不同的并代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羟基，氯或氟，该方法的特点在于，使通式(Ⅱ)的化合物经散德迈耳反应或巴兹谢曼反应，变成具有通式(Ia)的化合物；其中，X1和X2的意义同上，其中的X1和X2及Y意义同上，如果适当将这些羧酸转变成通式(Ib)的酰氯，其中，X1，X2和Y意义同上，当X1或X2中至少有一个代表氯时，如果适当，则可通过氟化反应先得到通式(Ic)化合物，其中，X1，X2和Y意...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌韦彼得森，米夏埃尔施里瓦，恩斯特凯斯拉，克劳斯格罗哈，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]