单核苷酸多态性和炎性病状的治疗制造技术

一种确定NAMPT启动子内与炎性病状，诸如心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肾纤维化相关的单核苷酸多态性(SNP)的方法。还提供了诊断和治疗受试者的此类炎性病状的方法。治疗受试者的此类炎性病状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单核苷酸多态性和炎性病状的治疗
[0001]联邦资助的研究或开发
[0002]本专利技术是根据国家卫生研究所(NIH)的授权号R41
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HD101202
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01STTR下的美国政府资助产生。美国政府享有本专利技术的某些权利。
[0003]相关申请
[0004]本申请要求2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,908、2020年8月7日提交的美国临时申请号63/063,022和2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,750的优先权。前述优先权申请的全部内容以引用的方式并入本文。
[0005]序列表
[0006]本申请含有序列表，所述序列表以ASCII格式通过电子方式提交并且特此以引用的方式整体并入。创建于2021年8月3日的所述ASCII副本命名为A110808_1010WO_SL_ST25，并且大小为16,363字节。


[0007]本专利技术一般涉及炎症和分子生物学领域。本专利技术提供了检测单核苷酸多态性(SNP)的方法、预测形成炎性病状的风险增加的方法、诊断炎性病状的方法、治疗炎性病状的方法以及使用SNP确定患者对治疗的反应性的方法。

技术介绍

[0008]炎症与多种病状，诸如心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肾纤维化相关。心脏缺血、创伤性脑损伤和癌症是全球发病率和死亡率的主要原因。本领域需要用于确定此类病状的风险、诊断此类病状和治疗此类病状的新颖的更有效的方法。r/>[0009]绒毛膜羊膜炎，也称为羊膜腔内感染(IAI)，是一种与可能的母体、围产期和长期不良后果有关的妊娠并发症。绒毛膜羊膜炎导致约40％的早产病例(早产影响全世界近10％的妊娠，并且是围产期死亡率和发病率的最重要原因)。本领域需要确定绒毛膜羊膜炎的风险、诊断绒毛膜羊膜炎和治疗绒毛膜羊膜炎的新颖的更有效的方法。
[0010]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响世界上多达25％的成人口，并且与肝脏相关的发病率和死亡率增加、心血管疾病、肝外癌症、T2DM(1/8死于肝纤维化/肝细胞癌)和慢性肾病增加的风险有关。尽管患病率不断上升，但影响NAFLD发展以及随后从单纯性脂肪肝(脂肪变性)进展为NASH、肝纤维化/肝硬化和肝细胞癌(HCC)的因素(Anstee等人,Nat Rev Gastroenterol Hepatol(2019),16:411
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428)知之甚少，并且NAFLD治疗的新颖治疗策略仍然是一个持续未满足的需求。越来越多的证据表明，NAFLD进展的机制是复杂的和多因素的，涉及遗传变异、脂质过氧化、氧化应激、肠道菌群失衡，这对先天免疫反应失调具有很大影响(Diehl等人,N Engl J Med(2017),377:2063
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2072；Friedman等人,Nat Med(2018),24:908
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922)。NASH影响了估计3％至6％的美国人口，并且患病率持续增加。估计20％的NASH患者会形成肝硬化，并预计NASH将成为美国肝移植的主要适应症。NASH患者的死亡率
大致上高于普通人群或无这种炎性亚型NAFLD的患者，年全因死亡率为25.56/1000人年数，并且肝脏特异性死亡率为11.77/1000人年数。美国食品与药物管理局未批准任何NASH特异性疗法。因此，本领域需要确定NASH的风险、诊断NASH和治疗NASH的新颖的更有效的方法。
[0011]当正常的肾组织结构逐渐被细胞外基质(ECM)替换时，就会发生肾纤维化(Meng等人,“Inflammatory processes in renal fibrosis,”Nat Rev Nephrol,10:493
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503(2014))。肾小球和肾小管间质室的纤维化与糖尿病和非糖尿病肾小球疾病的所有进展形式的肾功能下降相关，并且被广泛认为是导致终末期肾病的常见机制(Bohle等人,“Serum creatinine concentration and renal interstitial volume.Analysis of correlations in endocapillary(acute)glomerulonephritis and in moderately severe mesangioproliferative glomerulonephritis,”Virchows Arch A Pathol Anat Histol,375:87
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96(1977)；Mackensen
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Haen等人,“Correlations between renal cortical interstitial fibrosis,atrophy of the proximal tubules and impairment of the glomerular filtration rate,”Clin Nephrol 15:167
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171(1981)；Seron等人,D.,“Number of interstitial capillary cross
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sections assessed by monoclonal antibodies:relation to interstitial damage,”Nephrol Dial Transplant,5:889
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893(1990))。肾脏炎症被诱导为对多种损伤的试图消除病因并促进修复的保护性反应，但持续的炎症，无论潜在的病因如何，都会促进进行性肾纤维化。然而，进行性肾纤维化的潜在机制尚不完全清楚，并因此缺乏有效的疗法。因此，本领域需要确定肾纤维化的风险、诊断肾纤维化和治疗肾纤维化的新颖的更有效的方法。

技术实现思路

[0012]降低与炎性病状相关的发病率和死亡率包括确定与疾病进展相关的风险因素；确定指示疾病的标志物；和/或开发减轻疾病严重程度和进展的新颖方法。
[0013]调控先天免疫和减少与炎性病状相关的炎性损伤，特别是调控NFkB依赖性炎性级联反应，对于疾病的治疗和预防可能很重要。
[0014]为了改善治疗和结果，需要指示炎性病状和/或指示形成炎性病状的风险的生物标志物。此类标志物的非限制性实例包括调控细胞因子，诸如烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)，也称为PBEF和内脂素的基因中的单核苷酸多态性(SNP)。
[0015]提供了确定NAMPT启动子内与炎性病状相关的单核苷酸多态性(SNP)的方法。至少一些实施方案提供了确定可能处于炎性病状风险中的患者的方式。还提供了诊断和治疗炎性病状的方法。
[0016]一些实施方案包括确定患有或处于形成心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肾纤维化风险中的受试者的方法，所述方法包括：a)从处于患有或形成心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定患有或处于形成心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肾纤维化风险中的受试者的方法，所述方法包括：a)从处于患有或形成心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、NASH或肾纤维化风险中的受试者获得样本；以及b)检测所述样本中至少一个与人烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)相关的单核苷酸多态性(SNP)的存在，其中所述SNP选自由以下组成的组:rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471和rs190893183。2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、NASH或肾纤维化。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者具有选自由以下组成的组的至少2个SNP、至少3个SNP、至少4个SNP、至少5个SNP、至少6个SNP、至少7个SNP或至少8个SNP:rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471和rs190893183。4.如权利要求1
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3中任一项所述的方法，其包括检测选自由以下组成的组的至少2个SNP:rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471和rs190893183。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其包括检测选自由以下组成的组的至少一个SNP:rs7789066、rs61330082、rs9770242和rs59744560。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其包括检测选自由以下组成的组的至少一个SNP:rs116647506、rs1319501、rs114382471和rs190893183。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述受试者为非洲裔。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述检测包括使用聚合酶链反应(PCR)、SNP微阵列、SNP
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限制性片段长度多态性(SNP
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RFLP)、动态等位基因特异性杂交(DASH)、引物延伸(MALDI
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TOF)质谱、单链构象多态性和/或新一代测序(NGS)。9.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述检测包括使所述样本与选择性地与包含所述SNP的核苷酸序列或与其互补的核苷酸序列杂交的寡核苷酸探针接触，并检测所述寡核苷酸探针的选择性杂交。10.如权利要求9所述的方法，其中所述寡核苷酸探针包含可检测标记，并且其中检测所述探针的选择性杂交包括检测所述可检测标记。11.如权利要求10所述的方法，其中所述可检测标记包含荧光标记、发光标记、放射性核素或化学发光标记。12.如权利要求9所述的方法，其中所述寡核苷酸探针包含双标记寡核苷酸探针，所述双标记寡核苷酸探针包含荧光部分和荧光淬灭剂。13.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述SNP与高于基线NAMPT启动子活性水平的NAMPT启动子活性水平相关，任选地其中所述基线NAMPT启动子活性水平是与不患有心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、NASH或肾纤维化的受试者相关的水平。14.如权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中所述样本是血浆样本。15.一种治疗患有或处于患有心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、NASH或肾纤维化风险中的受试者的方法，所述方法包括：
a)从患有或处于患有心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、NASH或肾纤维化风险中的受试者获得样本；b)检测所述样本中是否存在至少一个SNP，其中所述SNP选自由以下组成的组：rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471和rs190893183，并且其中存在所述至少一个SNP表明所述受试者患有或处于形成心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、NASH或肾纤维化风险中；以及c)向患有或处于形成心脏缺血、创伤性脑损伤、癌症、绒毛膜羊膜炎、NASH或肾纤维化风险中的受试者施用有效量的NAMPT抑制剂。16.如权利要求15所述的方法，其中所述样本是血浆样本。17.如权利要求15或16所述的方法，所述方法包括检测选自由以下组成的组的至少2个SNP、至少3个SNP、至少4个SNP、至少5个SNP、至少6个SNP、至少7个SNP或至少8个SNP:rs7789066、rs61330082、rs9770242、rs59744560、rs116647506、rs1319501、rs114382471和rs190893183。18.如权利要求15
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17中任一项所述的方法，其中检测是否存在所述至少一个SNP包括检测是否存在选自由以下组成的组的至少一个SNP:rs7789066、rs61330082、rs9770242和rs5...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：代表亚利桑那大学的亚利桑那校董事会，
类型：发明
国别省市：