IL4I1作为药物靶点在增强抗PD-1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用制造技术

本发明专利技术公开了IL4I1作为药物靶点在增强抗PD

【技术实现步骤摘要】
IL4I1作为药物靶点在增强抗PD
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1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用


[0001]本专利技术创造属于生物医药领域，尤其是涉及IL4I1作为药物靶点在增强抗PD
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1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用。

技术介绍

[0002]肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤，其死亡率位居恶性肿瘤之首，也是我国今后二十年内死亡率最高的恶性肿瘤，而肺腺癌是肺癌中最常见的病理类型。以抗PD
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1抗体为代表的免疫检查点抑制剂治疗是目前最有发展前景的抗肿瘤治疗新方法，目前纳武单抗等多种抗PD
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1抗体已被批准纳入晚期肺腺癌患者的一线治疗方案了。然而，临床上抗PD
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1抗体的疗效并不佳，其在肺腺癌患者中的总体治疗反应率仅为20％左右。因此，深入解析肺腺癌抗PD
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1抗体疗效不佳的机制并鉴定新的联合治疗靶点，是当前肺腺癌免疫治疗中亟需解决的前沿问题。
[0003]抗PD
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1抗体的疗效与肿瘤免疫微环境密切相关。微环境中CD8
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T细胞、NK细胞等参与杀伤肿瘤的免疫细胞的功能失调，以及调节性T细胞(Regulatory T cells，Tregs)、M2型巨噬细胞等抑制性免疫细胞的浸润可通过多种机制影响抗PD
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1抗体的疗效。因此，重塑肺腺癌激活型免疫微环境，特别是提高肿瘤中CD8
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T细胞的比例及活性，是提高抗PD
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1抗体疗效的重要策略。
[0004]既往研究发现色氨酸(Tryptophan，Trp)/芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AHR)通路是促进肿瘤抑制性免疫微环境形成的重要通路，肿瘤细胞中Trp呈高代谢状态，其分解产生的代谢物是AHR的内源性配体，AHR通路被活化后可入核调控多种代谢酶和免疫抑制型细胞因子的表达，从而广泛促进肿瘤抑制性微环境的形成。因此，靶向Trp/AHR代谢免疫通路的治疗是目前肿瘤免疫治疗的研究热点。既往研究认为IDO1(indoleamine 2,3
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dioxygenase 1)是催化Trp代谢分解的关键酶类物质，因此目前已开发了多种靶向IDO1的抑制剂用于与免疫检查点抑制剂的联合治疗，但临床试验几乎均以失败告终，提示IDO1并不是Trp/AHR通路上的关键催化酶。
[0005]IL4I1(Interleukin 4induced 1)属于黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinucleotide，FAD)结合酶的L
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氨基酸氧化酶(L
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amino
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acid oxidase，LAAO)家族，其可催化苯丙氨酸分解生成苯丙酮酸。既往研究显示IL4I1可通过抑制T细胞的增殖和活化促进中枢神经系统再髓鞘化，其还可以调控CD8
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T细胞、Treg细胞、巨噬细胞和B细胞等多种免疫细胞的功能，从而促进卵巢癌和白血病的进展。此外，2020年Cell杂志上发表的文章显示与IDO1相比，IL4I1才是Trp代谢的关键酶，IL4I1可通过催化Trp分解激活AHR通路从而促进神经胶质瘤的免疫逃逸。既往研究显示，IL4I1可促进神经胶质瘤、卵巢癌、淋巴瘤、黑色素瘤的进展，但其在肺腺癌中的作用并不明确。
[0006]目前，IL4I1在肺腺癌中对免疫微环境的调节作用，对Trp/AHR信号通路的调控作用，以及其是否可作为药物靶点增敏抗PD
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1抗体的疗效均不明确。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术创造旨在克服现有技术中的缺陷，提出IL4I1作为药物靶点在增强抗PD
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1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用。
[0008]为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：
[0009]IL4I1作为药物靶点在开发、筛选或制备用于预防和/或治疗肺腺癌药物中的应用。
[0010]优选的，所述药物抑制或降低IL4I1的表达和/或活性。
[0011]优选的，所述药物起到以下作用中的一项或多项：
[0012]1)阻断肺腺癌细胞中AHR入核达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0013]2)抑制肺腺癌细胞中AHR下游靶基因表达达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0014]3)抑制肺腺癌细胞中AHR通路的活性达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0015]4)调控肺腺癌肿瘤免疫微环境达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0016]5)增强CD8
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T细胞对肺腺癌的杀伤活性的作用；
[0017]6)增敏肺腺癌抗PD
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1抗体疗效的作用。
[0018]一种用于预防和/或治疗肺腺癌的联合用药物，所述联合用药物包括抑制或降低IL4I1的表达和/或活性的药物和抗PD
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1抗体。
[0019]优选的，所述联合用药物通过抑制或降低IL4I1的表达和/或活性来增强肺腺癌抗PD
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1抗体的疗效。
[0020]优选的，所述联合用药物起到以下作用中的一项或多项：
[0021]1)阻断肺腺癌细胞中AHR入核达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0022]2)抑制肺腺癌细胞中AHR下游靶基因表达达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0023]3)抑制肺腺癌细胞中AHR通路的活性达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0024]4)调控肺腺癌肿瘤免疫微环境达到抑制肺腺癌生长的作用；
[0025]5)增强CD8
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T细胞对肺腺癌的杀伤活性的作用；
[0026]6)增敏肺腺癌抗PD
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1抗体疗效的作用。
[0027]相对于现有技术，本专利技术创造具有以下优势：
[0028](1)本专利技术首次发现IL4I1在肺腺癌患者中的表达量显著高于配对的癌旁组织，并且IL4I1的表达量与肺腺癌患者的总生存期和无进展生存期均呈明显的负相关，表明在肺腺癌中IL4I1是重要的促癌基因。
[0029](2)本专利技术还发现敲低IL4I1可显著阻断肺腺癌细胞中AHR的入核，并抑制其下游靶基因的表达，说明IL4I1可作为药物靶点阻断AHR通路的激活。
[0030](3)在原位肺腺癌小鼠模型中，敲低IL4I1可显著抑制小鼠肿瘤的生长并延长小鼠生存期，提示IL4I1是治疗肺腺癌的重要靶点。
[0031](4)在原位肺腺癌小鼠模型中，敲低IL4I1可重塑激活型肿瘤免疫微环境，微环境中CD8
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T细胞的比例显著升高且杀伤功能明显增强，M1型巨噬细胞的比例也明显上调，调节性T细胞(Regulatory T cell，Treg)和M2型巨噬细胞的比例则显著下降。因此说明IL4I1是重塑肿瘤免疫微环境抑制肺腺癌进展的重要药物靶点。
[0032](5)在原位肺腺癌小鼠模型中，与对照组相比，敲低IL4I1组小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.IL4I1作为药物靶点在开发、筛选或制备用于预防和/或治疗肺腺癌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物抑制或降低IL4I1的表达和/或活性。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物起到以下作用中的一项或多项：1)阻断肺腺癌细胞中AHR入核达到抑制肺腺癌生长的作用；2)抑制肺腺癌细胞中AHR下游靶基因表达达到抑制肺腺癌生长的作用；3)抑制肺腺癌细胞中AHR通路的活性达到抑制肺腺癌生长的作用；4)调控肺腺癌免疫微环境达到抑制肺腺癌生长的作用；5)增强CD8
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T细胞对肺腺癌的杀伤活性的作用；6)增敏肺腺癌抗PD
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1抗体疗效的作用。4.一种用于预防和/或治疗肺腺癌的联合用药物，其特征在于：所述联合用药物包括抑制或降低IL4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李彤，陈军，徐嵩，李佳，史毅，王龙龙，向荣，师婕，任凡，
申请(专利权)人：天津医科大学总医院，
类型：发明
国别省市：