PRMT5抑制剂在制备治疗耐药实体瘤的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了PRMT5抑制剂在制备治疗耐药实体瘤的药物中的用途，属于医药领域；本发明专利技术构建化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，应用PRMT5抑制剂克服三阴性乳腺癌化学药物治疗耐药，极大扭转了肿瘤患者在出现化学药物治疗耐药后无药可用的困境，延缓肿瘤进展速度，提升肿瘤患者的生存时间，具有重要的临床应用前景和需求。本发明专利技术将PRMT5抑制剂用于治疗化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，能够有效抑制肿瘤的增殖与生长，在治疗化学药物耐药细胞方面具有广泛的应用前景。具有广泛的应用前景。具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
PRMT5抑制剂在制备治疗耐药实体瘤的药物中的用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种PRMT5抑制剂在制备治疗耐药实体瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]化疗是化学药物治疗的简称，通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，和手术、放疗一起并称癌症的三大治疗手段。其中应用最为广泛的药物之一，紫杉醇是一种天然的抗癌药物，分子式为C
47
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，在临床上已经广泛应用于多种实体肿瘤的治疗，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌及部分头颈癌。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其主要作用机制是使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，抑制癌细胞的有丝分裂并触发细胞凋亡。含有紫杉醇类药物的化疗方案，是国内外各大乳腺癌诊疗指南中，优先推荐应用于三阴性乳腺癌治疗中的方案，在临床中广泛应用。三阴性乳腺癌，因缺乏ER、PR、HER2的表达，缺乏有效的治疗靶点，化学药物尤其是紫杉醇类药物发挥着重要作用。
[0003]当化学药物治疗耐药，疾病进展后，按照国内外指南推荐，后续可选择的方案为戈沙妥珠单抗或其他类型的化学药物。前者为新型抗体偶联药物，目前国内尚未正式应用于临床。并且从相关的ASCENT临床试验数据看，当三阴性乳腺癌应用紫杉醇类药物进展后，戈沙妥珠单抗治疗组的中位PFS时间为5.6个月，虽高于其他化疗方案的1.7个月，但疗效仍远远不能满足患者治疗的需求。因此三阴性乳腺癌化学药物治疗耐药后，亟需新机制及新靶点的药物来克服耐药，从而提高患者的生存。
[0004]因此，如何克服三阴性乳腺化学药物治疗耐药是目前包括临床医生、科研人员和医药公司研究的热点。目前我国尚无利用蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）抑制剂，克服三阴性乳腺癌化学药物治疗耐药的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于将PRMT5抑制剂用于治疗化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，能够有效抑制肿瘤的增殖与生长，在治疗化学药物耐药细胞方面具有广泛的应用前景。
[0006]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：具体地，本专利技术涉及PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤耐药的药物中的用途。本专利技术构建化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，利用PRMT5抑制剂对其进行治疗，能够有效抑制耐药细胞株的生长与增殖，延缓肿瘤的生长，即一定剂量的PRMT5抑制剂对化学药物耐药细胞株具有较好的治疗效果。
[0007]具体地，本专利技术涉及PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤耐药的药物中的用途，其中PRMT5抑制剂包括PRMT降解剂。
[0008]在本专利技术的一些优选实施方式中，PRMT5抑制剂包括CRISPR
‑
Cas9敲除PRMT、慢病毒转染敲降PRMT（shPRMT）、小干扰RNA敲降PRMT（siPRMT）得到的PRMT5抑制剂。
[0009]在本专利技术的一个优选实施方式中，实体肿瘤包括良性实体瘤和恶性实体瘤；良性实体肿瘤包括错构瘤、平滑肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、腺瘤或腺瘤性息肉；恶性实体瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌，还有头颈部恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、甲状腺癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤。
[0010]在本专利技术的一个优选实施方式中，实体瘤为三阴性乳腺癌。
[0011]在本专利技术的一个优选实施方式中，预防或治疗实体肿瘤耐药是乳腺癌对紫杉醇产生的耐药。
[0012]在本专利技术的一些优选实施方式中，PRMT5抑制剂选自LLY
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283、GSK
‑
591、GSK3326595，EPZ015938、JNJ
‑
64619178、MRTX719、EPZ05666、SH3765、PF
‑
06939999，GSK3326595中的至少一种。
[0013]在本专利技术的一些优选实施方式中，PRMT5抑制剂的剂量选自：体内为5
‑
150mg、体外为0.5
‑
15μM。
[0014]在本专利技术的一些优选实施方式中，PRMT5抑制剂的剂量选自：体内为10
‑
100mg；具体优选10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg，65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg；体外为1
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10μM；具体优选为1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM。
[0015]本专利技术还公开了一种预防或治疗化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株的药物，包括：PRMT5抑制剂LLY
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283、PRMT5抑制剂GSK
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591中的至少一种。本专利技术采用PRMT5抑制剂LLY
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283治疗化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，其能够明显抑制耐药细胞株的生长与增殖，以延缓肿瘤的生长速度。
[0016]本专利技术采用PRMT5抑制剂GSK
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591治疗化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，相对于G9a抑制剂UNC0642，其对耐药细胞株具有较好的敏感性。
[0017]本专利技术利用PRMT5抑制剂能够有效抑制化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株的生长与增殖，扭转了肿瘤患者在出现化学药物治疗耐药后无药可用的困境，延缓肿瘤进展速度，提升肿瘤患者的生存时间，具有重要的临床应用前景和需求。因此，本专利技术是一种将PRMT5抑制剂用于治疗化学药物耐药的三阴性乳腺癌细胞株，能够有效抑制肿瘤的增殖与生长，在治疗化学药物耐药细胞具有广泛的应用前景。
附图说明
[0018]图1为LLY
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283对测试细胞MDA
‑
MB
‑
43的生长增殖影响；图2为LLY
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283对测试细胞HS
‑
578T的生长增殖影响；图3为LLY
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283对测试细胞MDA
‑
MB
‑
231的生长增殖影响；图4为GSK
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591对测试细胞MDA
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MB
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436的生长增殖影响；图5为GSK
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591对测试细胞HS
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578T的生长增殖影响；图6为GSK
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591对测试细胞MDA
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MB
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231的生长增殖影响；图7为GSK591抑制剂、UNC0642抑制剂对耐药细胞株的生长情况影响；图8为LLY
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283抑制剂、GSK591抑制剂、LLY
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283与GSK
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591复配物对耐药细胞株的生长情况影响本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1. PRMT5抑制剂在制备预防或治疗实体肿瘤耐药的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述PRMT5抑制剂包括CRISPR
‑
Cas9敲除PRMT、慢病毒转染敲降PRMT、小干扰RNA敲降PRMT中的至少一种。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述实体肿瘤包括良性实体瘤和恶性实体瘤；所述良性实体肿瘤包括错构瘤、平滑肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、腺瘤或腺瘤性息肉；恶性实体瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌，还有头颈部恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、甲状腺癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述实体瘤为三阴性乳腺癌。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防或治疗实体肿瘤耐药是乳腺癌对紫杉醇产生的耐药。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述PRMT5抑制剂选自LL...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉怡帅，吴芩，张克兢，张舍予，李梦茜，
申请(专利权)人：中国科学院基础医学与肿瘤研究所筹中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：