本发明专利技术涉及一种制备１－取代－２，２－二甲氧基乙胺盐酸盐的新方法。该方法主要包括利用Ｂｅｔｔｉ－碱与２，２－二甲氧基乙醛缩合，生成１，３－噁嗪中间体。然后，使用Ｇｒｉｇｎａｒｄ试剂高度区域选择性地在胺基的α－位引入取代基。最后，通过偕二氯化物存在下的底物控制的Ｐｄ／Ｃ催化氢解Ｎ－脱苄基反应，几乎以定量的粗产率得到各种１－取代－２，２－二烷氧基乙胺盐酸盐。
【技术实现步骤摘要】
,2-二甲氧基乙胺盐酸盐的新方法
本专利技术涉及一种制备l-取代-2,2-二甲氧基乙胺盐酸盐的新方法。
技术介绍
2-氨基乙醛(式I)类化合物分子结构中存在有氨基和醛基两个重要的活性官能 团。因此，它们在有机合成和药物合成中常常被用做具有多重用途的重要合成砌块。2-氨基乙醛类化合物的化学性质通常不稳定， 一般需要将其中的一个官能团保护后进行储 存和使用。例如它们最常被转化为2-酰氨基乙醛衍生物(式II)或者2,2-二垸氧基 乙胺衍生物(式III)的形式。例如2，2-二甲氧基乙胺或者2,2-二乙氧基乙胺(式HI, R =H, R1 = Me或者R' = Et,它们都是商品试剂)可以通过氨基的7V-烷基化和7V-酰基 化反应方便地将该合成砌块引入到目标分子中。然后，縮醛部分再在酸性条件下发生原 位脱保护和环化反应生成具有生物学重要性的异喹啉、B引哚、吡唑和吡嗪等含氮杂环化 合物。OHC人NH2OHC人NHCOR Rl0^^NH2OR1式I 式" 式川因此可以预期通过简单地使用l-R-2,2-二烷氧基乙胺衍生物(式III， R # H)就 可以方便地实现在异喹啉、吲哚、吡唑和吡嗪等含氮杂环化合物合成中结构的多样性， 这在化学生物学研究和药物化学研究中具有重要的实践意义。但是，到目前为止，很少 有关l-R-2,2-二垸氧基乙胺衍生物(式III)应用的报道。文献调研显示l-R-2,2-二垸 氧基乙胺衍生物(式III)的合成方法非常少，而且己经存在方法的应用效率和范围非 常有限。例如手性l-R-2,2-二甲氧基乙胺衍生物(式III， Rt=Me)可以从相应的手 性2-酰氨基乙醛衍生物(式II)经二步转化制备。但是，衍生物式II主要是从天然氨 基酸经多步合成来制备，所以取代基的范围受到了明确的限制。从a-羰基乙醛缩醛为原料进行还原氨化也同样因为原料不易获得而仅仅局限于个别产物的制备。到目前为止， 从合成方法的角度来研究l-取代-2，2-二烷氧基乙胺衍生物(式IH)制备的论文只有二 篇。Katritzky使用2,2-二乙氧基乙醛、苯并三氮唑和有机胺化合物发生缩合得到相应 的Mannich碱。然后，Mannich碱与Grignard试剂反应在苯并三氮唑的位置上发生取 代反应，生成各种各样的l-R-2,2-二乙氧基乙胺(参考文献A. R. Katritzky, J. Borowiecka, W,Q. Fan, 1990， 1173-1176.)。该方法虽然适合于制备W-取代叔胺产物和7V-芳基取代仲胺产物，但是无法制备A^-垸基取代仲胺产物和伯胺产物。Pridgen 使用环状縮醛单保护的乙二醛与苯甘胺醇縮合首先生成1,3-噁唑啉中间体，然后与 Grignard试剂反应生成各种各样的l-取代-2,2-二烷氧基乙胺衍生物(参考文献K. R. Muralidharan, M. K. Mokhallalati， L. N. Pridgen r"ra/7efifra"1994， 7489-7492.)。但是， 该方法无法使用商品的2，2-二甲氧基乙醛与甘胺醇缩合生成1，3-噁唑啉中间体。因为该 反应是一个脱水反应，而2，2-二甲氧基乙醛是以水溶液的形式存在的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种通用的制备l-取代-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式IV)的新方 法。该方法主要包括利用Betti-碱(式V)与2,2-二甲氧基乙醛縮合，生成1,3-噁嗪中 间体(式VI)。然后，使用Grignard试剂高度区域选择性地在胺基的a-位引入取代基 R。最后，通过偕二氯化物存在下的底物控制的Pd/C催化氢解iV-脱苄基反应，几乎以 定量的粗产率得到各种l-R-2,2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式IV)。OMe2 (MeO)2CHCHO ^^"^'、 V^)Me RMgXOH式V 式VIH R ，eT人 OMe。Me 細解.，m nJ^NH2.HCI OH MeO ^"Y^ ^R式VII 式IVBetti-碱可以通过非常成熟的方法在实验室中以公斤级的规模方便地合成(M. Betti,5Org. 1941， Co//. Ko/. /, 381.)。我们前面的研究发现它与脂肪族醛可以在甲醇溶剂中搅拌10分钟即可发生定量地縮合，生成1,3-噁嗪化合物(参考文献Y. Dong, J. Sun, X. Wang, L. Cao, Y. Hu, r"ra/z^ra":2004, 75， 1667-1672.)。然而，即使在酸性催化剂的存在下，苯甘胺醇与脂肪族醛縮合生成1,3-噁唑啉的过程也非常缓慢。这 主要归功于Betti-碱分子中的酚羟基比苯甘胺醇中的醇羟基具有较高反应活性的原因。通过实验我们发现使用2,2-二甲氧基乙醛水溶液与Betti-碱(式V)在醇类溶剂中 室温下搅拌数分钟至数小时，就可以几乎定量的粗产率得到相应的1,3-噁嗪化合物(式 VI)。在该反应步骤中，所使用的反应溶剂可以是甲醇、乙醇、"-PrOH或Z-PrOH，优 选溶剂为甲醇。所用2,2-二甲氧基乙醛为商品60%的水溶液；Betti-碱与2,2-二甲氧基 乙醛的摩尔比可以在1:1-10之间，优选为1:1.2。反应的温度为0°C至溶剂沸点温度 之间，优选为室温。反应时间为0.1-5小时，反应过程可以方便地用TLC进行跟踪。在1,3-噁嗪中间体(式VI)与Grignard试剂反应中，Grignard试剂高度区域选择 性打开1,3-噁嗪环的C-0键，将取代基引入生成中间体式VII。在该反应步骤中，使 用的Grignard试剂为RMgX，其中X可以是C「、 Bf和r;其中的R-可以是含有 1-20个碳原子的能够生成Grignard的烷基、取代垸基、环烷基、取代环烷基、缩醛基、 芳基或取代芳基，垸基的取代基选自烷基、杂环基，环垸基的取代基选自烷基、烷氧基， 芳基的取代基选自烷基、垸氧基。格氏试剂的用量一般为底物的1-20倍摩尔量之间； 反应的溶剂可以是乙醚和四氢呋喃、甲苯以及它们的混合物，优选为四氢呋喃。反应可 以在0°C至溶剂沸点之间进行，优选为室温。反应时间为0.5-3小时，反应过程可以 方便地用TLC进行跟踪。中间体式VII由于存在有较强的分子间氢键的原因，核磁 共振图谱存在有融合现象，因此失去鉴定的意义。所以， 一般经过简单的柱层析除去 Grignard试剂的自身偶联产物后直接用于下一步的催化氢解反应。中间体式VII在偕二氯化物C1CH2CH2C12存在下，通过常压下Pd/C催化氢解脱 去iV-苄基，几乎以定量的粗产率直接得到相应的l-R-2,2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式 IV)。在该反应步骤中，反应溶剂可以是甲醇、乙醇、w-PrOH或Z-PrOH，优选溶剂为 甲醇。Pd/C催化剂可以是商品化的Pd含量在5%-10%之间的Pd/C催化剂。催化剂 的用量可以是底物重量的1%-10%，超过10%可以进一步加快反应的速度。反应温度 可以在0°C至溶剂的回流温度，优选室温。反应时间以吸氢完全停止为依据。表一列举了利用该专利技术中方法所得到的部份中间体(式VII)和l-R-2,2-二烷氧基 乙胺盐酸盐(式IV)的结构和产率。表一.中间体(式VII)禾Q卜R-2，2-二烷氧基乙胺盐酸盐(式IV)的结本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式Ⅳ的１－取代－２，２－二烷氧基乙胺盐酸盐的方法，其特征在于所述方法的步骤如下： ＊＊＊ （１）将式Ｖ的Ｂｅｔｔｉ－碱与２，２－二甲氧基乙醛缩合，生成式Ⅵ的１，３－噁嗪中间体； （２）使用Ｇｒｉｇｎａｒｄ试剂在胺基的 α－位引入取代基Ｒ，得到式Ⅶ的中间体； （３）通过催化氢解Ｎ－脱苄基反应，得到式Ⅳ的１－取代－２，２－二烷氧基乙胺盐酸盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡跃飞，刘波，苏德泳，王歆燕，刘飞，檀爱民，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。