制备N-取代羟胺及其盐的方法技术

本发明专利技术涉及由Ｎ－取代芳基氧杂氮丙啶或者杂芳基氧杂氮丙啶通过酸水解制备Ｎ－取代羟胺以及分离呈其盐形式的Ｎ－取代羟胺的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由N-取代芳基-或者杂芳基氧杂氮丙啶通过酸水解制备N-取代羟胺的方法，本专利技术还涉及呈其盐形式的N-取代羟胺的分离。N-取代羟胺，尤其是N-烷基-羟胺及其盐在合成医药活性化合物中可以作为原料和中间体。从J.Am.Chem.Soc.79，5749(1957)中，已知N-烷基-氧杂氮丙啶(oxaziridine)通过酸水解可以转化成醛和N-取代羟胺。具体所述的是在甲醇中存在1,13摩尔硫酸的条件下水解2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶。在室温下20小时之后，所述2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶水解成苯甲醛和N-(叔丁基)羟胺。为了分离所述羟胺，所述反应混合物起初和水混合，然后通过用二乙醚从含有硫酸的介质中萃取来除去苯甲醚。通过加入氢氧化钠水溶液，所述水相变成强碱性，然后使用二乙醚从所述水相中连续萃取所述N-(叔丁基)羟胺三天。干燥所述有机相并除去溶剂，以82％的产率制得N-(叔丁基)羟胺。对工业方法来说，三天的萃取时间是尤其不合适的，若是这样的话，这一时间仅可以使用特殊的设备来降低。而且，我们自己对这一萃取工艺的检验已经显示，从强碱介质(pH≥12)中，用二氯甲烷仅可萃取出20％理论预期的产物量。从EP-A-0 217 269可知，除硫酸以外，盐酸也适于水解氧杂氮丙啶。在这种情况下，所述反应甚至在1小时之后就完成。所形成的芳族醛使用二乙醚从酸型水相中萃取。然后通过浓缩所述水相并干燥所述残留物以高产率获得所述N-取代羟胺的氢氯化物。但是，热试验已经表明所述氢氯化物在50℃以上的温度就开始分解。因此，通常需要用于蒸去水份的高温是不合适的。若N-烷基-取代羟胺可以用作中间体和/或生物活性化合物，以能稳定储存的形式提供它们是有利的。通常，尤其是所述N-烷基-取代羟胺不能满足储存稳定性。相反，所述N-烷基-取代羟胺的盐通常具有相当好的储存稳定性，因此，它们的分离更有益处。若所需原料为自由羟胺，那么在使用之前可以通过加入碱使其立即从盐中释放出来。WO-A-00/02848说明了N-(叔丁基羟胺)的羧酸盐。为了制备这些羧酸盐，刚开始，可以使用1.5当量的硫酸水解2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶。但是，即使在20小时的反应时间之后，GC仍旧显示有5.8面积％的原料(实施例4)。只有在两天以上才能观察到完全转化。在上述情况中，所形成的苯甲醛可以通过萃取从所述粗制混合物中除去。和文献中已知的其它工艺比较，另一程序包括1)往反应混合物中加入低级羧酸RCOOH，其中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基，2)通过加入氢氧化钠水溶液将pH设定在约5.5，3)然后使用乙酸乙酯从弱酸性介质中萃取所述N-(叔丁基)羟胺的羧酸盐，4)通过从乙酸乙酯或甲苯中结晶，或者通过蒸馏分离所述羧酸盐。但是，对于从2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶制备N-(叔丁基)羟胺乙酸盐，在蒸馏和随后的结晶之后，这种路线仅制得45％所需的产物。如对N-(叔丁基)羟胺乙酸盐的差热分析所显示的，所述盐在70℃，加热速率为1W/kg的条件下开始分解。所以乙酸乙酯要在减压条件下除去。因此并不推荐其它用于将N-(叔丁基)羟胺乙酸盐蒸馏到纯净的热应力。所有已知通过在水介质中酸水解芳基氧杂氮丙啶来制备N-取代羟胺，尤其是N-烷基-羟胺以及它们的盐的方法，从反应时间、分离方法、萃取时间和所用溶剂的方面来看并不能满足在工业规模上的应用。因此，需要一种经济安全的用于制备N-取代羟胺及其盐的方法。本专利技术提供一种制备通式(I)所示N-取代羟胺及其盐的方法， 式(I)中，R可以代表通式(II)所示的基团或者C3-C8-环烷基 式(II)中，R1、R2和R3各自代表氢、直链或支链C1-C20-烷基、C3-C8-环烷基、直链或支链C2-C10-链烯基或者C6-C10-芳基；所述方法使用至少2当量的酸和水溶性溶剂，通过酸水解通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，并分离通式(IV)所示呈其盐形式的N-取代羟胺来制备通式(I)所示N-取代羟胺及其盐， 式(III)中，R具有上述所给出的意义，且X代表C6-C12-芳基或者C4-或C5-杂芳基，式(IV)中，R具有上面所给出的意义，R’代表氢或C1-C4-烷基，所述分离通过使所得反应混合物进行以下的步骤来进行a)除去在酸水解过程中形成的通式为XCHO的芳族或杂芳族醛，b)将所述反应混合物调节至pH为7-11，c)除去所述反应混合物中通式(I)所示的N-取代羟胺，d)将酸R’COOH加入N-取代羟胺中，并e)分离通式(IV)所示的盐。本专利技术方法中，通式(III)所示芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶起初就水解断裂。酸水解中优选的酸为强酸，尤其是盐酸、磷酸、硫酸和三氟乙酸。已经发现硫酸是尤其有用的。合适的水溶性溶剂为所有水溶性有机溶剂，所述溶剂在反应条件下为惰性的，例如，具有高达6个碳原子的一元和多元醇。优选使用甲醇或乙醇。若所述基团R中的R1、R2和/或R3为烷基，这些烷基可以依次被饱和环烷基、芳基、链烯基和/或含有杂原子如氯、氧、硫、氮和/或磷原子的基团取代。这种饱和环烷基含有例如3-12个碳原子，这种芳基含有例如2-6个碳原子。合适的含有杂原子的基团为例如氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-苯氧基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、硝基、酰胺基、亚硝基、巯基、亚磷酸和磷酸基团。若基团R为环烷基或者基团R中的R1、R2和/或R3为环烷基、芳基或链烯基，这些基团可以被例如C1-C6-烷基、氟、氯、溴、羟基、C1-C6-烷氧基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、硝基、磺酰基和/或亚硝基取代。尤其合适的是通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，式(III)中，R代表通式(II)所示的基团或者C3-C6-环烷基 式(II)中，R1、R2和R3各自代表氢、直链或支链C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、直链或支链C2-C6-链烯基或者苯基。基团R1、R2和R3尤其宜各自代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基和环丙基。但是，发现十九烷基也是合适的。R宜代表正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环戊基或环己基。而且，尤其合适的是通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，式(III)中，X可以代表苯基、萘基或者通式(Va)或(Vb)所示的基团 Y代表N、O或S，且连接到氧杂氮丙啶的化学键可以位于吡啶环(Va)上氮的邻位、间位或者对位。若X代表苯基或萘基，这些可以被(例如)C1-C6-烷基、氟、氯、溴、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、硝基、磺酰基和/或亚硝基取代。特别地，X代表4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或4-硝基苯基。在本专利技术的方法中，宜将2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(叔丁基)羟胺和苯甲醛，将2-异丙基-3-(4-硝基苯基)-氧杂氮丙啶和2-异丙基-3-(4-甲氧基苯基)-氧杂氮丙啶分别断裂成N-(异丙基)羟胺和4-硝基苯甲醛和4-甲氧基苯甲醛，将2-环己基-3-(4-甲基苯基)-氧杂氮丙啶断裂成N-(环己基)羟胺和4-甲基苯甲醛，将2-环丙基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(环丙基)-羟胺和苯甲醛，以及将2-环丙基甲基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰ）所示Ｎ－取代羟胺及其盐的方法，＊＊＊ （Ⅰ）式（Ⅰ）中，Ｒ可以代表通式（Ⅱ）所示的基团或者Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基＊＊＊ （Ⅱ）式（Ⅱ）中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自代表氢、直链或支链Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［２０］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、直链或支链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基或者Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基；所述方法使用至少２当量的酸和水溶性溶剂，通过酸水解通式（Ⅲ）所示的芳基－或杂芳基氧杂氮丙啶，并分离通式（Ⅳ）所示呈其盐形式的Ｎ－取代羟胺来制备通式（Ⅰ）所示Ｎ－取代羟胺及其盐，＊＊＊式（Ⅲ）中，Ｒ具有上述通式（Ⅰ）所给出的意义，且Ｘ代表Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基或者Ｃ↓［４］－Ｃ↓［５］－杂芳基，式（Ⅳ）中，Ｒ具有上述所 给出的意义，Ｒ’代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基；所述分离通过使所得反应混合物进行以下的步骤来进行：ａ）除去在酸水解过程中形成的通式为ＸＣＨＯ的芳族或杂芳族醛，ｂ）将所述反应混合物调节至ｐＨ为７－１１，ｃ）除去所述Ｎ－取代羟 胺，ｄ）将酸Ｒ’ＣＯＯＨ加入Ｎ－取代羟胺中，ｅ）分离通式（Ⅳ）所示的盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M多克内尔，W艾曼，BM柯尼希，H霍尔兹姆，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]