一种如下式所示的聚合物Ｎ－保护的羟胺树脂化合物 ＊＊＊ 其中 ●为固体载体； Ｌ不存在或为连接基；并且 Ｐ为胺保护基，前提是Ｐ不能是４－甲氧基苄基或２，４－二甲氧基苄基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以及对此有用的聚合物羟胺树脂化合物。
技术介绍
固相合成技术是制备胺，肽和异羟肟酸的重要手段，它将试剂固定于对所用试剂和反应条件呈惰性，且不溶于所用介质的聚合物材料上。对于肽的固相合成，多种技术的概述可在以下文献中找到，J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)，第二版，Pierce化学公司(Chicago，IL，1984)；J.Meienhofer，激素蛋白和肽(Hormonal Proteins and Peptides)，第2卷，46页，Academic出版社(纽约)，1973；以及E.Atherton和R.C.Sheppard，固相肽合成一种实用的方法(Solid Phase Peptide SynthesisA PracticalApproach)，牛津大学出版社的IRL出版社(Oxford，1989)。对于非肽分子制备中固相合成方法的应用，参见Leznoff，C.C.，Acc.Chem.Res.，11327-333(1978)。已经发现了许多聚合物试剂在简单官能团转换上的合成应用。参见A.Akelah和D.C.Sherrington，功能高分子在有机合成中的应用，化学评论(Chem.Rev.)，81，557-587(1981)以及W.T.Ford和E.C.Blossey，使用支载试剂的制备化学的聚合物支载试剂，聚合物支载催化剂和聚合物支载偶合反应，Pierre Laszlo著.，Academic出版公司，193-212(1987)。对于氧化反应中聚合物试剂的应用，参见J.M.J.Frechet等.，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，43，2618(1978)和G.Cainelli等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.).，98，6737(1976)。对于卤化反应中聚合物试剂的应用，参见J.M.J.Frechet等，J.Macromol.Sci.，Chem.，A-11，507(1977)和D.C.Sherrington等，Eur.Polym.J，13，73，(1977)。对于环氧化反应中聚合物试剂的应用，参见J.M.J.Frechet等，大分子(Macromolecules)，8，130(1975)和C.R.Harrison等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，1009(1974)。对于酰化反应中聚合物试剂的应用，参见M.B.Shambhu等，Tet.Lett，1627(1973)和M.B.Shambhu等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，619(1974)。对于Wittig反应中聚合物试剂的应用，参见S.V.Mckinley等，J.Chem.Soc.Chem.Commun，134(1972)。还发现聚合物试剂在组合合成和制备组合库中有广泛的用途。参见F.Balkenhohl等，应用化学(英语版)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，35，2288-2337(1996)和L.A.Thompson等，化学评论(Chem.Rev.，)96，555-600(1996)。聚合物试剂有如下优点它通过过滤或选择性沉淀，可以容易地从低分子量反应物或产物中分离出来。聚合物试剂还可以用于以过量的方式实现快速和定量反应，例如在酰化反应的中，或者可以使用大大过量的反应物使反应平衡向产物生成的方向移动以实现产物的基本定量转化，参见固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)。支载的试剂(supported reagent)和催化剂的另一个优点是，它们可以再循环并适用于自动化的方法。另外，有毒和有气味试剂的支载类似物使用起来更安全。PCT申请公开WO96/26223公开了使用固相羟胺底物的异羟肟酸化合物的合成。Prasad等在J.Steroid Biochem.，18，257-261(1983)中公开了O-甲基羟胺-聚苯乙烯树脂化合物。本专利技术概述本专利技术旨在提供如下式所示的酮化合物的制备方法 其中Rc和Ra独立地为脂族基团或芳基，该方法包括(a)将由下式表示的N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物 其中●为固体载体，L不存在或为一种连接基，Rb为脂族基团或芳基，与有机金属试剂RcM反应，Rc为脂族或芳族负离子，M为金属阳离子；以及(b)将酮化合物从树脂上释放出来。另一方面，本专利技术涉及了一种制备式RaCHO所示的醛化合物的方法，其中Ra定义如上，该方法包括(a)由下式表示的N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物与还原剂反应 其中●，L和Ra，Rb定义如上；以及(b)将醛化合物从树脂上释出。在另一方面，本专利技术涉及一种制备由下式表示的N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物的方法 其中●，L，Ra和Rb定义如上，该方法包括(a)将式RaCO2H所示的羧酸化合物与下式表示的聚合物羟胺树脂化合物偶合， 形成由下式表示的聚合物异羟肟酸树脂化合物； ；以及(b)将聚合物异羟肟酸树脂化合物与式RbLG所示的烷基化试剂反应，其中LG为离去基团。另一方面，本专利技术提供了一种制备由下式表示的N-烷基化的聚合物异羟肟酸树脂化合物的方法； 其中●，L，Ra，Rb定义如上，该方法包括(a)将由下式表示的N-保护的聚合物异羟肟酸树脂化合物与RbLG表示的烷基化试剂反应， 其中P为胺保护基，LG定义如上，形成由下式表示的聚合物N-保护的N-烷基化的羟胺树脂化合物； (b)除去胺保护基，形成由下式表示的聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物； ；以及(c)将聚合物N-烷基化的羟胺树脂化合物与式RaCO2H所示的羧酸化合物偶合。在另一方面，本专利技术提供了制备由下式表示的异羟肟酸化合物，或者它们的N-氧化物，前药、酸等排物、可药用盐或溶剂化物的方法， 其中A2直接为化学键或亚烷基，或NR13，其中R13为氢或烷基；R9为式-L1-R14的基团，其中L1代表直接的化学键或直链或支链C1-6亚烷基链，该亚烷基链可任选地被烷氧基，芳基，羧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，羟基或氧代任意取代，R14为氢，芳基，羧基，氰基，环烷基，环烯基，环氨基甲酰基，环亚胺基，杂环烷基，杂芳基，-NH-C(＝O)-NH2，(N-氨基甲酰基)环胺，-C＝N-O-C(C＝O)-NH2，-C(＝O)-NY1Y2，-NY1SO2芳基，-NHR13，-SR13或-OR13；或基团L2-R15，其中L2表示包含从2到大约6个碳原子的直链或支链碳链，该碳链可任选地被羧基或氰基取代，并且L2可包含碳-碳双键或叁键，或者该碳链中可含有以下原子或基团，所述原子或基团是氧或硫原子，亚苯基，亚胺基(-NH-)或烷基亚胺基连接基，或亚磺酰基或磺酰基，R15为氢，芳基，羧基，氰基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂芳基；或者R9与R10与其所连接原子一起形成环；或R9与R11与它们所连接的原子一起形成环；R10和R12独立地为氢或烷基；或者R10和R12一起形成化学键；R11表示基团-L3-R16，其中L3表示直链化学键或可任选地被烷氧基，芳基，羧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，羟基，或氧代取代的直链或支链C1-6亚烷基链，或者L3表示包含碳本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·萨尔威诺，G·C·莫顿，H·J·梅森，R·F·拉巴迪尼尔，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：
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