抗TCR抗体分子及其用途制造技术

本公开内容提供了与TCR Vβ区结合的抗体分子和包括所述抗体分子的多特异性分子。此外，公开了编码所述分子的核酸，产生上述分子的方法、包括上述分子的药物组合物以及使用上述分子治疗癌症的方法。述分子治疗癌症的方法。述分子治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TCR抗体分子及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月3日提交的美国临时申请62/957,024和2020年8月26日提交的美国临时申请63/070,596的权益，其各自的全部内容通过引用并入本文中。

技术介绍

[0003]目前设计用于重定向T细胞以促进肿瘤细胞裂解而用于癌症免疫疗法的分子通常靶向T细胞受体(TCR)的CD3ε(CD3e)亚基。然而，这种方法有局限性。先前的研究已表明，例如，低剂量的抗CD3e单克隆抗体(mAb)可以引起T细胞功能障碍，并发挥免疫抑制效果。此外，抗CD3e mAb与所有T细胞结合，从而激活大量T细胞。这些抗CD3e mAb对T细胞的这种非生理性大规模激活可能导致产生促炎性细胞因子，例如IFN
‑
γ、IL
‑1‑
β、IL
‑
6、IL
‑
10和TNF
‑
α、导致“细胞因子风暴”，称为细胞因子释放综合征(CRS)，这也与神经毒性(NT)相关。因此，开发避免或减少CRS和/或NT的抗体可能是有利的。

技术实现思路

[0004]本文尤其公开了针对TCR的β亚基的可变链(TCRβV)的抗体分子(“抗TCRβV抗体分子”)，其结合并且，例如，激活或扩增T细胞，例如，T细胞的亚群。在一些实施方案中，本文公开的抗TCRβV抗体分子产生细胞因子谱，例如，细胞因子分泌谱，其不同于与除了TCRβV区以外的受体或分子结合的T细胞衔接物(“非
‑
TCRβV结合T细胞衔接物”)的细胞因子谱。在一些实施方案中，本文公开的抗TCRβV抗体分子导致产生较少、最少或不产生与细胞因子释放综合征(CRS)有关的细胞因子，例如，IL
‑
6、IL
‑
1β、IL
‑
10和TNFα；以及IL
‑
2和IFN
‑
γ的增加产生和/或延迟产生。在一些实施方案中，本文公开的抗TCRβV抗体导致免疫细胞例如，T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、NK细胞或其他免疫细胞(例如，如本文所述)的扩增。本文还提供了制备所述抗TCRβV抗体分子的方法，以及使用所述抗TCRβV抗体分子的方法，包括使用抗TCRβV抗体分子来扩增免疫细胞或免疫细胞群的方法，以及使用抗TCRβV抗体分子来治疗癌症的方法，其包括与TIL和免疫检查点疗法一起用作联合疗法。本公开内容进一步提供多特异性分子，例如，双特异性分子，其包括所述抗TCRβV抗体分子。在一些实施方案中，包括本公开内容的抗TCRβV抗体分子的组合物可以用于，例如，激活和/或重定向T细胞以促进肿瘤细胞裂解而用于癌症免疫疗法。在一些实施方案中，包括本文公开的抗TCRβV抗体分子的组合物限制了CRS和/或NT例如与抗CD3e靶向相关的CRS和/或NT的不良副作用。
[0005]在一些实施方案中，本文公开的抗TCRβV抗体分子导致产生较少、最少或不产生与细胞因子释放综合征(CRS)有关的细胞因子，例如，IL
‑
6、IL
‑
1β、IL
‑
10和TNFα；以及与抗CD3抗体分子(例如，低亲和力的抗CD3抗体分子)相比，IL
‑
2和IFN
‑
γ的增加产生和/或延迟产生。在一些实施方案中，与抗CD3抗体分子(例如，低亲和力的抗CD3抗体分子)的类似施用相比，在对象中施用本文公开的抗TCRβV抗体分子导致减少的细胞因子释放综合征(CRS)(例如，较短的CRS持续时间或无CRS)、降低的CRS严重性(例如，不存在严重的CRS，例如，4级或5级CRS)、降低的神经毒性(NT)，或降低的NT严重性。
[0006]因此，本文提供抗TCRβV抗体分子、包括抗TCRβV抗体分子的多特异性或多功能分子(例如，多特异性或多功能抗体分子)(在本文中也称为“组合物”)、编码所述分子的核酸、产生上述分子的方法、包括前述分子的药物组合物，以及使用上述分子治疗疾病或病症例如癌症的方法。本文公开的抗体分子和药物组合物可以(单独或与其他药剂或治疗性方式组合)用于治疗、预防和/或诊断病症和病况，例如，癌症，例如，如本文所述。
[0007]在一方面，本公开内容提供一种抗体分子，例如，非鼠抗体分子，例如，人样抗体分子(例如，人或人源化抗体分子)，其结合例如特异性结合至T细胞受体β可变(TCRβV)区。
[0008]在一些实施方案中，所述抗TCRBV抗体分子包括表1
‑
2或表10
‑
13中任一表所公开的抗体的抗原结合结构域，或与其具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些实施方案中，所述抗TCRBV抗体分子包括包含SEQ ID NO:3288的氨基酸序列的前导序列。在一些实施方案中，所述抗TCRBV抗体分子不包括包含SEQ ID NO:3288的氨基酸序列的前导序列。
[0009]在一些实施方案中，所述抗TCRβV抗体分子与TCRβV区的结合产生细胞因子谱，例如，细胞因子分泌谱(例如，包括一种或多种细胞因子和/或一种或多种趋化因子)，所述细胞因子谱不同于与除了TCRβV区以外的受体或分子结合的T细胞衔接物(“非
‑
TCRβV结合T细胞衔接物”)的细胞因子谱。
[0010]在一些实施方案中，细胞因子谱，例如细胞因子分泌谱，包括以下中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部：
[0011](i)IL
‑
2的增加的水平，例如表达水平和/或活性；
[0012](ii)IL
‑
1β的降低的水平，例如表达水平和/或活性；
[0013](iii)IL
‑
6的降低的水平，例如表达水平和/或活性；
[0014](iv)TNFα的降低的水平，例如表达水平和/或活性；
[0015](v)IL
‑
10的降低的水平，例如表达水平和/或活性；
[0016](vi)IL
‑
2的增加的水平，例如表达水平和/或活性的延迟，例如，延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多小时；
[0017](vii)IFN
‑
γ的增加的水平，例如表达水平和/或活性的延迟，例如，延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时；或者
[0018](viii)IL
‑
15的增加的水平，例如表达水平和/或活性，
[0019]例如，其中(i)
‑
(viii)是相对于非TCRβV结合T细胞衔接物的细胞因子谱，例如细胞因子分泌谱。
[0020]在一些实施方案中，如通过实施例3的测定所测量的，例如，相对于由所述非TCRβV结合T细胞衔接物诱导的细胞因子风暴，所述抗TCRBV抗体与TCRβV区的结合导致减少的细胞因子风暴，例如，减少的细胞因子释放综合征(CRS本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多特异性分子(例如，双特异性分子)，包含第一部分(例如，第一免疫细胞衔接物)，所述第一部分包含与T细胞受体β可变区(TCRβV)结合(例如，特异性结合)的抗体分子(“抗TCRβV抗体分子”)，其中所述第一部分与所述TCRβV区的结合导致与结合至除TCRβV区以外的受体或分子的T细胞衔接物(“非TCRβV结合T细胞衔接物”)的细胞因子谱不同的细胞因子谱。2.如权利要求1所述的多特异性分子，其包含第二部分，所述第二部分包含以下中的一种或多种：肿瘤靶向部分、细胞因子分子、基质修饰部分或除了所述第一部分以外的抗TCRβV抗体分子。3.如权利要求1或2所述的多特异性分子，其中包含所述抗TCRβV抗体分子的所述第一部分包含Fc区，所述Fc区包含变体，例如表21中描述的Fc变体，例如Asn297Ala(N297A)突变或Leu234Ala/Leu235Ala(LALA)突变。4.如权利要求3所述的多特异性分子，其中所述非TCRβV结合T细胞衔接物包含与以下各项结合的抗体：CD3分子(例如CD3ε(CD3e)分子)；或TCRα(TCRα)分子。5.如权利要求3或4所述的多特异性分子，其中所述第一部分的所述细胞因子谱包括以下中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部：(i)IL
‑
2的增加的水平，例如表达水平和/或活性；(ii)IL
‑
1β的降低的水平，例如表达水平和/或活性；(iii)IL
‑
6的降低的水平，例如表达水平和/或活性；(iv)TNFα的降低的水平，例如表达水平和/或活性；(v)IL
‑
10的降低的水平，例如表达水平和/或活性；(vi)IL
‑
2的增加的水平，例如表达水平和/或活性的延迟，例如，延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多小时；(vii)IFNg的增加的水平，例如表达水平和/或活性的延迟，例如，延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时；或者(viii)IL
‑
1 5的增加的水平，例如表达水平和/或活性，例如，其中(i)
‑
(viii)是相对于所述非TCRβV结合T细胞衔接物的所述细胞因子谱。6.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子，其中如通过实施例3的测定所测量的，例如，相对于由所述非TCRβV结合T细胞衔接物诱导的细胞因子风暴，所述第一部分与所述TCRβV区的结合导致细胞因子风暴减少，例如，细胞因子释放综合征(CRS)减少。7.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子，其中所述第一部分与所述TCRβV区的结合导致以下中的一种、两种、三种或全部：(ix)降低的T细胞增殖动力学；(x)细胞杀伤，例如靶细胞杀伤，例如癌细胞杀伤，例如，如通过实施例4的测定所测量的；(xi)增加的天然杀伤(NK)细胞增殖，例如，扩增；或者(xii)具有记忆样表型的T细胞群的扩增，例如至少约1.1
‑
10倍扩增(例如，至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍扩增)，例如，其中(ix)
‑
(xii)是相对于所述非TCRβV结合T细胞衔接物。8.如权利要求7所述的多特异性分子，其中所述具有记忆样表型的T细胞群包含CD45RA
CDR3；和/或(b)SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：9的HC CDR1、HC CDR2和/或HC CDR2。12.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子，其中所述抗TCRβV抗体分子结合相同或不同的TCRβV亚家族成员。13.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子，其包含选自双特异性抗体分子、二价抗体分子或双互补位抗体分子中的抗体分子。14.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子，其包含与两个不同TCRβV亚家族成员结合的双特异性抗体分子。15.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子，其中所述抗TCRβV抗体分子结合：(i)TCRβ V6亚家族成员中的一个或多个和TCRβ V10亚家族成员中的一个或多个；(ii)TCRβ V6亚家族成员中的一个或多个和TCRβ V5亚家族成员中的一个或多个；(iii)TCRβ V6亚家族成员中的一个或多个和TCRβ V12亚家族成员中的一个或多个；(iv)TCRβ V10亚家族成员中的一个或多个和TCRβ V5亚家族成员中的一个或多个；(v)TCRβ V10亚家族成员中的一个或多个和TCRβ V12亚家族成员中的一个或多个；或者(vi)TCRβ V5亚家族成员中的一个或多个和TCRβ V12亚家族成员中的一个或多个。16.一种多特异性分子，例如双特异性分子，其包含如权利要求1至15中任一项所述的抗TCRβV抗体分子。17.一种抗体分子，其结合至，例如特异性结合至T细胞受体β可变链(TCRβV)区，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含：(a)轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含：(i)SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11的轻链互补决定区1(LC CDR1)、轻链互补决定区2(LC CDR2)和轻链互补决定区3(LC CDR3)中的一个、两个或全部(例如三个)；和(ii)框架区(FR)，所述框架区与非鼠种系框架1(FR1)、非鼠种系框架区2(FR2)、非鼠种系框架区3(FR3)和非鼠种系框架区4(FR4)中的一个、两个、三个或全部(例如四个)具有至少95％同一性；和/或(b)重链可变区(VH)，所述重链可变区包含：(i)SEQ ID NO：9的重链互补决定区1(HC CDR1)、重链互补决定区2(HC CDR2)和重链互补决定区3(HC CDR3)中的一个、两个或全部(例如三个)；和(ii)框架区(FR)，所述框架区与非鼠种系框架1(FR1)、非鼠种系框架区2(FR2)、非鼠种系框架区3(FR3)和非鼠种系框架区4(FR4)中的一个、两个、三个或全部(例如四个)具有至少95％同一性。18.如权利要求17所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述VL包含具有SEQ ID NO：230的共有序列的氨基酸序列。19.如权利要求17或18所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述VH包含具有SEQ ID NO；231的共有序列的氨基酸序列。20.如权利要求17
‑
19中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其结合至TCRβ V6，例如TCRβ V6
‑
4*01、TCRβ V6
‑
4*02、TCRβ V6
‑
9*01、TCRβ V6
‑
8*01、TCRβ V6
‑
5*01、TCRβ V6
‑
6*02、TCRβ V6
‑
6*01、TCRβ V6
‑
2*01、TCRβ V6
‑
3*01或TCRβ V6
‑
1*01中的一种或多种，或其变体。21.如权利要求17
‑
20中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包
含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含：(i)SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：9的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3或表1中列出的氨基酸序列；或者(ii)SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11的LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3或表1中列出的氨基酸序列。22.如权利要求17
‑
21中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3中的一个、两个或全部(例如三个)或表1中列出的氨基酸序列。23.如权利要求17
‑
22中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含重链可变区(VH)，所述重链可变区(VH)包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：9的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3中的一个、两个或全部(例如三个)或表1中列出的氨基酸序列。24.如权利要求17
‑
23中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含：(i)VL，所述VL包含：SEQ ID NO：6的LC CDR1氨基酸序列(或其具有不超过1、2、3或4个修饰例如置换、添加或缺失的氨基酸序列)，SEQ ID NO：7的LC CDR2氨基酸序列(或其具有不超过1、2、3或4个修饰例如置换、添加或缺失的氨基酸序列)，和/或SEQ ID NO：8的LC CDR3氨基酸序列(或其具有不超过1、2、3或4个修饰例如置换、添加或缺失的氨基酸序列)；和/或(ii)VH，所述VH包含：SEQ ID NO：3的HC CDR1氨基酸序列(或其具有不超过1、2、3或4个修饰例如置换、添加或缺失的氨基酸序列)，SEQ ID NO：4的HC CDR2氨基酸序列(或其具有不超过1、2、3或4个修饰例如置换、添加或缺失的氨基酸序列)，和/或SEQ ID NO：5的HC CDR3氨基酸序列(或其具有不超过1、2、3或4个修饰例如置换、添加或缺失的氨基酸序列)。25.如权利要求17
‑
24中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含：表1中列出的氨基酸序列例如SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：1312的可变重链(VH)，或与表1中列出的氨基酸序列例如SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：1312具有至少约85％、90％、95％或99％序列同一性的序列；和/或表1中列出的氨基酸序列例如SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：1314的可变轻链(VL)，或与表1中列出的氨基酸序列例如SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：1314具有至少约85％、90％、95％或99％序列同一性的序列。26.如权利要求17
‑
25中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含：(i)SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：1312的VH氨基酸序列；(ii)与SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：1312的氨基酸序列具有至少约85％、90％、95％或99％序列同一性的氨基酸序列；(iii)SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：1314的VL氨基酸序列；和/或(iv)与SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：1314的氨基酸序列具有至少约85％、90％、95％或
99％序列同一性的氨基酸序列。27.如权利要求17
‑
26中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含：(i)SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：1312的VH氨基酸序列；(ii)与SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：1312的氨基酸序列具有至少约85％、90％、95％或99％序列同一性的氨基酸序列；(iii)SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：1314的VL氨基酸序列；和/或(iv)与SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：1314的氨基酸序列具有至少约85％、90％、95％或99％序列同一性的氨基酸序列。28.如权利要求17
‑
27中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含重链，所述重链包含框架区，例如框架区3(FR3)，所述框架区包含以下之一或两者：(i)位置73处的苏氨酸，例如根据Kabat编号的位置73处的置换，例如谷氨酸到苏氨酸的置换；或者(ii)位置94处的甘氨酸，例如根据Kabat编号的位置94处的置换，例如精氨酸到甘氨酸的置换；其中所述置换是相对于人种系重链框架区序列。29.如权利要求17
‑
28中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含轻链，所述轻链包含框架区，例如框架区1(FR1)，所述框架区在位置10处包含苯丙氨酸，例如根据Kabat编号的位置10处的置换，例如丝氨酸到苯丙氨酸的置换，其中所述置换是相对于人种系轻链框架区序列。30.如权利要求17
‑
29中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含轻链，所述轻链包含框架区，例如框架区2(FR2)，所述框架区包含以下之一或两者：(i)位置36处的组氨酸，例如根据Kabat编号的位置36处的置换，例如酪氨酸到组氨酸的置换；或者(ii)位置46处的丙氨酸，例如根据Kabat编号的位置46处的置换，例如精氨酸到丙氨酸的置换；其中所述置换是相对于人种系轻链框架区序列。31.如权利要求17
‑
30中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含轻链，所述轻链包含框架区，例如框架区3(FR3)，所述框架区在位置87处包含苯丙氨酸，例如根据Kabat编号的位置87处的置换，例如酪氨酸到苯丙氨酸的置换，其中所述置换是相对于人种系轻链框架区序列。32.一种抗体分子，其结合至，例如特异性结合至T细胞受体β可变链(TCRβV)区，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含：(a)轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含：(i)表2的人源化B
‑
H轻链(LC)的轻链互补决定区1(LC CDR1)、轻链互补决定区2(LC CDR2)和轻链互补决定区3(LC CDR3)中的一个、两个或全部(例如三个)；和(ii)框架区(FR)，所述框架区与表2的人源化B
‑
H LC的框架区1(FR1)、框架区2(FR2)、框架区3(FR3)和框架区4(FR4)中的一个、两个、三个或全部(例如四个)具有至少95％同一性；和/或
(b)重链可变区(VH)，所述重链可变区包含：(i)表2的人源化B
‑
H重链(HC)的重链互补决定区1(HC CDR1)、重链互补决定区2(HC CDR2)和重链互补决定区3(HC CDR3)中的一个、两个或全部(例如三个)；和(ii)框架区(FR)，所述框架区与表2的人源化B
‑
H HC的框架区1(FR1)、框架区2(FR2)、框架区3(FR3)和框架区4(FR4)中的一个、两个、三个或全部(例如四个)具有至少95％同一性。33.如权利要求32所述的抗TCRβV抗体分子，其结合至TCRβ V12，例如TCRβ V12
‑
4*01、TCRβ V12
‑
3*01或TCRβ V12
‑
5*01，.或其变体。34.如权利要求32或33所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含：(i)表2中列出的抗体B
‑
H的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3；或者(ii)表2中列出的抗体B
‑
H的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3。35.如权利要求32
‑
34中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区(VL)包含SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3中的一个、两个或全部(例如三个)或表1中列出的氨基酸序列。36.如权利要求32
‑
35中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含重链可变区(VH)，所述重链可变区包含表2中列出的人源化抗体B
‑
H的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3中的一个、两个或全部(例如三个)。37.如权利要求32
‑
36中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含表2中列出的人源化抗体B
‑
H的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3中的一个、两个或全部(例如三个)。38.如权利要求32
‑
37中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含：表2中列出的人源化抗体B
‑
H的VH序列，或与表2中列出的人源化抗体B
‑
H的VH具有至少约85％、90％、95％或99％序列同一性的序列；和/或表2中列出的人源化抗体B
‑
H的VL序列，或与表2中列出的人源化抗体B
‑
H的VL具有至少约85％、90％、95％或99％序列同一性的序列。39.如权利要求32
‑
38中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含与以下之一具有至少95％同一性的框架区(FR)：表2的人源化B
‑
H LC的FR1、FR2、FR3和FR4。40.如权利要求32
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39中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含与以下中的任何两个具有至少95％同一性的框架区(FR)：表2的人源化B
‑
H LC的FR1、FR2、FR3和FR4。41.如权利要求32
‑
40中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含与以下中的任何三个具有至少95％同一性的框架区(FR)：表2的人源化B
‑
H LC的FR1、FR2、FR3和FR4。42.如权利要求32
‑
41中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含与以下全部具有至少95％同一性的框架区(FR)：表2的人源化B
‑
H LC的FR1、FR2、FR3和
FR4。43.如权利要求32
‑
42中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含与以下之一具有至少95％同一性的框架区(FR)：表2的人源化B
‑
H HC的FR1、FR2、FR3和FR4。44.如权利要求32
‑
42中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含与以下中的任何两个具有至少95％同一性的框架区(FR)：表2的人源化B
‑
H HC的FR1、FR2、FR3和FR4。45.如权利要求32
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42中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含与以下中的任何三个具有至少95％同一性的框架区(FR)：表2的人源化B
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H HC的FR1、FR2、FR3和FR4。46.如权利要求32
‑
42中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含与以下全部具有至少95％同一性的框架区(FR)：表2的人源化B
‑
H HC的FR1、FR2、FR3和FR4。47.如权利要求17至46中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子与所述TCRβV区的结合导致与结合至除TCRβV区以外的受体或分子的T细胞衔接物(“非TCRβV结合T细胞衔接物”)的细胞因子谱不同的细胞因子谱。48.如权利要求47所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述非TCRβV结合T细胞衔接物包含与以下各项结合的抗体：CD3分子(例如CD3ε(CD3e)分子)；或TCRα(TCRα)分子。49.如权利要求47或48所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述第一部分的所述细胞因子谱包括以下中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部：(i)IL
‑
2的增加的水平，例如表达水平和/或活性；(ii)IL
‑
1β的降低的水平，例如表达水平和/或活性；(iii)IL
‑
6的降低的水平，例如表达水平和/或活性；(iv)TNFα的降低的水平，例如表达水平和/或活性；(v)IL
‑
10的降低的水平，例如表达水平和/或活性；(vi)IL
‑
2的增加的水平，例如表达水平和/或活性的延迟，例如，延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多小时；(vii)IFNg的增加的水平，例如表达水平和/或活性的延迟，例如，延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时；或者(viii)IL
‑
15的增加的水平，例如表达水平和/或活性，例如，其中(i)
‑
(vii)是相对于所述非TCRβV结合T细胞衔接物的所述细胞因子谱。50.如权利要求17至49中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中如通过实施例3的测定所测量的，例如，相对于由所述非TCRβV结合T细胞衔接物诱导的细胞因子风暴，所述抗TCRβV抗体分子与所述TCRβV区的结合导致细胞因子风暴减少，例如，细胞因子释放综合征(CRS)减少。51.如权利要求17至50中任一项所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子与所述TCRβV区的结合导致以下中的一种、两种、三种或全部：(ix)降低的T细胞增殖动力学；(x)细胞杀伤，例如靶细胞杀伤，例如癌细胞杀伤，例如，如通过实施例4的测定所测量
的；(xi)增加的天然杀伤(NK)细胞增殖，例如，扩增；或者(xii)具有记忆样表型的T细胞群的扩增，例如至少约1.1
‑
10倍扩增(例如，至少约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍扩增)，例如，相对于所述非TCRβV结合T细胞衔接物。52.如权利要求51所述的抗TCRβV抗体分子，其中所述具有记忆样表型的T细胞群包含CD45RA+CCR7
‑
T细胞，例如CD4+和/或CD8+ T细胞。53.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子与TCRβV区的结合导致通过实施例3的测定测量的IL
‑
1β的表达水平和/或活性降低至少2、5、10、20、50、100或200倍，或至少2
‑
200倍(例如，5
‑
150、10
‑
100、20
‑
50倍)。54.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子与TCRβV区的结合导致通过实施例3的测定测量的IL
‑
6的表达水平和/或活性降低至少2、5、10、20、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000倍，或至少2
‑
1000倍(例如，5
‑
900、10
‑
800、20
‑
700、50
‑
600、100
‑
500或200
‑
400倍)。55.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，所述抗TCRβV抗体分子与TCRβV区的结合导致通过实施例3的测定测量的TNFα的表达水平和/或活性降低至少2、5、10、20、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000倍，或至少2
‑
2000倍(例如，5
‑
1000、10
‑
900、20
‑
800、50
‑
700、100
‑
600、200
‑
500或300
‑
400倍)。56.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子与TCRβV区的结合导致通过实施例3的测定测量的IL
‑
2的表达水平和/或活性增加至少2、5、10、20、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000倍，或至少2
‑
2000倍(例如，5
‑
1000、10
‑
900、20
‑
800、50
‑
700、100
‑
600、200
‑
500或300
‑
400倍)。57.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包含单链Fv(scFv)或Fab。58.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子与所述T细胞上的构象或线性表位结合。59.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子是完整抗体(例如，包括至少一条，优选两条完整重链和至少一条，优选两条完整轻链的抗体)，或抗原结合片段(例如，Fab、F(ab
′
)2、Fv、单链Fv片段、单域抗体、双抗体(dAb)、二价抗体、或双特异性抗体或其片段、其单域变体、或骆驼抗体)。60.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgGA1、IgGA2、IgG4、IgJ、IgM、IgD或IgE中的一个或多个重链恒定区或其片段，例如如表3中所述的。61.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含IgM的重链恒定区或其片段，任选地其中所述IgM重链恒定区包含SEQ ID NO：73的序列，或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列。62.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含IgJ的重链恒定区或其片段，任选地其中所述IgJ重链恒定区包含SEQ ID NO：76的序列，或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列。
63.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含IgGA1的重链恒定区或其片段，任选地其中所述IgGA1重链恒定区包含SEQ ID NO：74的序列，或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列。64.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含IgGA2的重链恒定区或其片段，任选地其中所述IgGA2重链恒定区包含表3中列出的序列，例如SEQ ID NO：75，或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列。65.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含选自κ或λ的轻链恒定区中的轻链恒定区或其片段，例如如表3中所述的。66.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含κ链的轻链恒定区或其片段，任选地其中所述κ链恒定区包含SEQ ID NO：39的序列，或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列。67.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含：(i)一个或多个重链恒定区，所述一个或多个重链恒定区包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgGA1、IgGA2、IgG4、IgJ、IgM、IgD或IgE中的重链恒定区或其片段，例如如表3中所述的；和(ii)轻链恒定区，所述轻链恒定区包含选自κ或λ的轻链恒定区中的轻链恒定区或其片段，例如如表3中所述的。68.如前述权利要求中任一项所述的多特异性分子或抗TCRβV抗体分子，其中所述抗TCRβV抗体分子包含：(i)重链恒定区，所述重链恒定区包含：(a)IgM重链恒定区或其片段，所述IgM重链恒定区或其片段包含SEQ ID NO：73的序列或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列；(b)IgGA1重链恒定区或其片段，所述IgGA1重链恒定区或其片段包含SEQ ID NO：74的序列或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列；或者(c)IgGA2重链恒定区或其片段，所述IgGA2重链恒定区或其片段包含SEQ ID NO：75的序列或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列；和(ii)轻链恒定区，所述轻链恒定区包含κ链恒定区，所述κ链恒定区包含SEQ ID NO：39的序列或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列，任选地其中，所述抗TCRβV抗体分子进一步包含IgJ重链恒定区或其片段，其中所述IgJ重链恒定区包含SEQ ID NO：76的序列或与其具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的序列。69.如权利要求1
‑
16或53
‑
68中任一项所述的多特异性分子，其中所述第二部分是肿瘤靶向部分。70.如权利要求1
‑
16或53
‑
68中任一项所述的多特异性分子，其中所述第二部分是细胞因子分子。71.如权利要求1
‑
16或53
‑
68中任一项所述的多特异性分子，其中所述第二部分是基质修饰部分。
72.如权利要求1
‑
16或53
‑
68中任一项所述的多特异性分子，其中所述第二部分是除所述第一部分之外的抗TCRβV抗体分子。73.如权利要求1
‑
16或53
‑
72中任一项所述的多特异性分子，其中所述第一部分和/或第二部分结合至并激活免疫细胞，例如效应细胞。74.如权利要求1
‑
16或53
‑
72中任一项所述的多特异性分子，其中所述第一部分和/或第二部分结合至但不激活免疫细胞，例如效应细胞。75.如权利要求1
‑
16或53
‑
74中任一项所述的多特异性分子，其中所述第二部分选自NK细胞衔接物、除抗TCRβV抗体分子之外的T细胞衔接物、B细胞衔接物、树突状细胞衔接物或巨噬细胞衔接物，或其组合。76.如权利要求1
‑
16或53
‑
69中任一项所述的多特异性分子，其中所述肿瘤靶向部分包含与癌抗原结合的抗体分子(例如Fab或scFv)、受体分子(例如受体、受体片段或其功能变体)或配体分子(例如配体、配体片段或其功能变体)、或其组合。77.如权利要求1
‑
16、53
‑
69或76中任一项所述的多特异性分子，其中所述肿瘤靶向部分与癌症上存在的癌抗原结合，所述癌症例如血液学癌症、实体瘤、转移性癌、软组织肿瘤、转移性病变、或其组合。78.如权利要求77所述的多特异性分子，其中所述癌抗原是肿瘤抗原或基质抗原，或血液抗原。79.如权利要求77或78所述的多特异性分子，其中所述癌抗原选自：BCMA、CD19、CD20、CD22、FcRH5、PDL1、CD47、神经节苷脂2(GD2)、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PMSA)、前列腺特异性抗原(PSA)、癌胚抗原(CEA)、Ron激酶、c
‑
Met、未成熟层粘连蛋白受体、TAG
‑
72、BING
‑
4、钙激活的氯化物通道2、细胞周期蛋白
‑
B1、9D7、Ep
‑
CAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、SAP
‑
1、存活蛋白、NY
‑
ESO
‑
1/LAGE
‑
1、PRAME、SSX
‑
2、Melan
‑
A/MART
‑
1、Gp100/pmel17、酪氨酸酶、TRP
‑
1/
‑
2、MC1R、β
‑
连环蛋白、BRCA1/2、CDK4、CML66、纤连蛋白、p53、Ras、TGF
‑
B受体、AFP、ETA、MAGE、MUC
‑
1、CA
‑
125、BAGE、GAGE、NY
‑
ESO
‑
1、β
‑
连环蛋白、CDK4、CDC27、α辅肌动蛋白
‑
4、TRP1/gp75、TRP2、gp100、Melan
‑
A/MART1、神经节苷脂、WT1、EphA3、表皮生长因子受体(EGFR)、MART
‑
2、MART
‑
1、MUC1、MUC2、MUM1、MUM2、MUM3、NA88
‑
1、NPM、OA1、OGT、RCC、RUI1、RUI2、SAGE、TRG、TRP1、TSTA、叶酸受体α、L1
‑
CAM、CAIX、gpA33、GD3、GM2、VEGFR、整合素(整合素αVβ3、整合素α5β1)、碳水化合物(Le)、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、(FAP)、TGF
‑
β、透明质酸、胶原蛋白，例如胶原蛋白IV、生腱蛋白C或生腱蛋白W。80.如权利要求1
‑
16、53
‑
69或76
‑
79中任一项所述的多特异性分子，其中所述肿瘤靶向部分是BCMA靶向部分或FcRH5靶向部分。81.如权利要求77
‑
80中任一项所述的多特异性分子，其中所述癌症是实体瘤，包括但不限于：胰腺癌(例如，胰腺腺癌)、乳腺癌、结直肠癌、肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、皮肤癌、卵巢癌或肝癌。82.如权利要求77
‑
80中任一项所述的多特异性分子，其中所述癌症是血液学癌症，包括但不限于：B细胞或T细胞恶性，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病。
83.如权利要求1
‑
16、53
‑
68或70中任一项所述的多特异性分子，其中所述细胞因子分子选自白介素2(IL
‑
2)、白介素7(IL
‑
7)、白介素12(IL
‑
12)、白介素15(IL...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭申来，B，
申请(专利权)人：马伦戈治疗公司，
类型：发明
国别省市：