【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】检测TRBC1或TRBC2的方法
相关申请
[0001]本申请要求于2020年8月26日提交的美国临时专利申请号63/070,793的权益，该申请的全部内容特此通过引用并入。
技术介绍
[0002]淋巴瘤是产生于淋巴细胞的癌症。T细胞淋巴瘤(TCL)是产生于T细胞的淋巴瘤；这些大约占美国所有非霍奇金淋巴瘤的7％。TCL的常见亚型包括：非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCLNOS)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。每种类型的TCL均有其自身的病理和症状。鉴于对改善淋巴瘤(诸如TCL)治疗的持续需求，极需靶向淋巴瘤(例如，TCL)的新组合物和治疗。
技术实现思路
[0003]在一个方面，本文尤其提供了一种使用包括多肽分子的组合物鉴定需要治疗癌症(例如，淋巴瘤或白细胞(例如，T细胞淋巴瘤或白细胞))的对象的方法，所述多肽分子包括：(i)与T细胞受体β链恒定结构域1(TRBC1)或T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)结合的第一抗原结合结构域，和(ii)与NKp30结合的第二抗原结合结构域，所述方法包括确定(例如，直接确定或间接确定，例如获得有关信息)对象是否具有表达包括TRBC2的T细胞受体的癌细胞，其中：响应于所述对象具有表达包括TRBC2的T细胞受体的癌细胞的确定，将所述对象鉴定为使用包括与TRBC2结合的抗原结合结构域的多功能分子治疗的候选者，并任选地将所述对象鉴定为不是使用包括与TRBC1结合的抗原结合结构域的多功能分子治疗的候选者。
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种使用包括多肽分子的组合物鉴定需要治疗癌症的对象的方法，所述多肽分子包括：(i)与T细胞受体β链恒定结构域1(TRBC1)或T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)结合的第一抗原结合结构域，和(ii)与NKp30结合的第二抗原结合结构域，所述方法包括确定对象是否具有表达包括TRBC2的T细胞受体的癌细胞，其中：所述对象具有表达包括TRBC2的T细胞受体的癌细胞的确定，将所述对象鉴定为使用包括与TRBC2结合的抗原结合结构域的多功能分子治疗的候选者，并任选地将所述对象鉴定为不是使用包括与TRBC1结合的抗原结合结构域的多功能分子治疗的候选者。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多肽分子是多功能多肽分子。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多肽分子是多特异性多肽分子。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述第一抗原结合结构域与T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)结合，并且所述第一抗原结合结构域包括表21
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25的任一个中公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述第一抗原结合结构域与T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)结合，并且所述第一抗原结合结构域包括VH和VL，所述VH包括重链互补决定区1(VHCDR1)、VHCDR2和VHCDR3，所述VL包括轻链互补决定区1(VLCDR1)、VLCDR2和VLCDR3，其中：所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3分别包括SEQ ID NO:7441、201和7442的氨基酸序列；或所述VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3分别包括SEQ ID NO:7443、224和225的氨基酸序列。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3：分别包括SEQ ID NO:7422、201和7403；分别包括SEQ ID NO:7401、201和7403；分别包括SEQ ID NO:7394、201和7396；分别包括SEQ ID NO:7346、201和7398；分别包括SEQ ID NO:7346、201和7400；分别包括SEQ ID NO:7405、201和7403；分别包括SEQ ID NO:7407、201和7403；分别包括SEQ ID NO:7427、201和7403；或分别包括SEQ ID NO:7430、201和7403的氨基酸序列。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3：分别包括SEQ ID NO:7410、224和225；或分别包括SEQ ID NO:7409、224和225的氨基酸序列。8.根据权利要求5
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7中任一项所述的方法，其中所述VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3：分别包括SEQ ID NO:7422、201、7403、7410、224和225；分别包括SEQ ID NO:7401、201、7403、7410、224和225；分别包括SEQ ID NO:7394、201、7396、7410、224和225；
分别包括SEQ ID NO:7346、201、7398、7410、224和225；分别包括SEQ ID NO:7346、201、7400、7410、224和225；分别包括SEQ ID NO:7405、201、7403、7410、224和225；分别包括SEQ ID NO:7407、201、7403、7410、224和225；分别包括SEQ ID NO:7427、201、7403、7410、224和225；分别包括SEQ ID NO:7430、201、7403、7410、224和225；分别包括SEQ ID NO:7422、201、7403、7409、224和225；分别包括SEQ ID NO:7401、201、7403、7409、224和225；分别包括SEQ ID NO:7394、201、7396、7409、224和225；分别包括SEQ ID NO:7346、201、7398、7409、224和225；分别包括SEQ ID NO:7346、201、7400、7409、224和225；分别包括SEQ ID NO:7405、201、7403、7409、224和225；分别包括SEQ ID NO:7407、201、7403、7409、224和225；分别包括SEQ ID NO:7427、201、7403、7409、224和225；或分别包括SEQ ID NO:7430、201、7403、7409、224和225的氨基酸序列。9.根据权利要求5
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8中任一项所述的方法，其中所述VH包括选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:7420、7423、7411、7412、7413、7414、7415、7416、7417、7425、7428和7431(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)并且/或者所述VL包括选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:7419和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)。10.根据权利要求5
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9中任一项所述的方法，其中所述VH和VL：分别包括SEQ ID NO:7420和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7423和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7411和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7412和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7413和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7414和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7415和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7416和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7417和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7425和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序
列)；分别包括SEQ ID NO:7428和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7431和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7420和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7423和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7411和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7412和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7413和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7414和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7415和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7416和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7417和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7425和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；或分别包括SEQ ID NO:7428和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；分别包括SEQ ID NO:7431和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的氨基酸序列。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中所述第一抗原结合结构域与T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)结合，并且其中：(i)所述第一抗原结合结构域对包括TRBC2的T细胞受体的亲和力高于对不包括TRBC2的T细胞受体的亲和力，任选地，其中所述第一抗原结合结构域与TRBC2之间的结合的KD不超过所述第一抗原结合结构域与不包括TRBC2的T细胞受体之间的结合的KD的40％、30％、20％、10％、1％、0.1％或0.01％；(ii)所述第一抗原结合结构域对包括TRBC2的T细胞受体的亲和力高于对包括TRBC1的T细胞受体的亲和力，任选地，其中所述第一抗原结合结构域与TRBC2之间的结合的K
D
不超过所述第一抗原结合结构域与包括TRBC1的T细胞受体之间的结合的K
D
的40％、30％、20％、10％、1％、0.1％或0.01％；或
(iii)所述第一抗原结合结构域与淋巴瘤细胞或淋巴细胞上的TRBC2的结合未明显激活淋巴瘤细胞或淋巴细胞对T细胞激活标志物的表达和/或对细胞因子的表达。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述第一抗原结合结构域与T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)结合，并且所述多肽分子与TRBC2单价地结合。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述多肽分子包括图30A
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30D中任一个所示的构型，任选地，其中：(i)所述多肽分子包括抗TRBC2 Fab和抗NKp30 scFv；(ii)所述多肽分子包括抗TRBC2 Fab和抗NKp30 Fab；(iii)所述多肽分子包括抗NKp30 Fab和抗TRBC2 scFv；或(iv)所述多肽分子包括抗TRBC2 scFv和抗NKp30 scFv。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中所述多肽分子进一步包括二聚模块，所述二聚模块包括一个或多个免疫球蛋白链恒定区，所述免疫球蛋白链恒定区包括以下中的一种或多种：成对的腔
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突起(“杵臼结构”)、静电相互作用或链交换。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述多肽分子包括表21
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25的任一个中公开的抗TRBC2氨基酸序列或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列，和/或表7、8、8A、8B、9、10、18和25的任一个中公开的抗NKp30氨基酸序列或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中所述多肽分子包括：(i)SEQ ID NO:7420(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗TRBC2 VH、SEQ ID NO:7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗TRBC2 VL、SEQ ID NO:7302(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗NKp30VH和SEQ ID NO:7309(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗NKp30 VL；(ii)SEQ ID NO:7420(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗TRBC2 VH、SEQ ID NO:7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗TRBC2 VL和SEQ ID NO:7311(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗NKp30scFv；或(iii)SEQ ID NO:7438、7439和7383(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)。17.根据权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中所述多肽分子包括：(i)SEQ ID NO:7423(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗TRBC2 VH、SEQ ID NO:7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗TRBC2 VL、SEQ ID NO:7302(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗NKp30VH和SEQ ID NO:7309(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗NKp30 VL；(ii)SEQ ID NO:7423(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)的抗TRBC2 VH、SEQ ID NO:7419(或与其具有...
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